El eje intestino-cerebro

¿QUÉ SE SABE YA SOBRE ESTE TEMA?

La ingesta de alimentos es fundamental para la supervivencia de los animales, y la regulación inadecuada del comportamiento alimentario desencadena graves consecuencias metabólicas y psiquiátricas, como la obesidad y la anorexia [2]. En la ingesta de alimentos intervienen procesos complejos que van desde el procesamiento y la absorción de nutrientes en el intestino y su periferia hasta el sistema nervioso central, que regula el apetito y dirige la alimentación. Gran parte de la atención en el campo de la biología del apetito se ha centrado en la caracterización de los circuitos neuronales implicados en la alimentación, como las neuronas que expresan el péptido relacionado con el agutí (AgRP) en el núcleo arqueado del hipotálamo y que son necesarias para la alimentación homeostática [3]. Más recientemente, se ha demostrado que el intestino y los microbios que residen en él regulan el metabolismo [4] y ciertos aspectos del comportamiento alimentario [5]. No se ha determinado si los compuestos producidos por los microbios influyen en el apetito. Los ácidos grasos de cadena corta, como subproducto de la fermentación microbiana, reducen la ingesta de alimentos en ratones [6].

Sin embargo, hasta el momento no se había demostrado una vía intestino-cerebro que relacionara los compuestos microbianos con los procesos neuronales que regulan el apetito y el comportamiento alimentario. Se ha sugerido que el receptor de reconocimiento de patrones microbianos Nod2 interviene en la alimentación, ya que los ratones con el gen Nod2 inactivado muestran un mayor aumento de peso cuando se les alimenta con una dieta con alto contenido de grasas [7]. Además, el componente de señalización de Nod2, el factor nuclear kB (NFkB) se expresa en las neuronas del hipotálamo, y su activación hipotalámica regula el equilibrio energético [8]. Esto sugiere que el hipotálamo puede presentar un punto de integración único para las señales derivadas del microbioma y los comportamientos alimentarios.

¿CUÁLES SON LOS PRINCIPALES RESULTADOS APORTADOS POR ESTE ESTUDIO?

Los autores demostraron que la activación de la señalización de Nod2 en el hipotálamo afectaba al comportamiento alimentario y termorregulador de los ratones (Figura 1). Se descubrió que Nod2 se expresaba en las neuronas en múltiples regiones del cerebro de los ratones, como el cuerpo estriado, el tálamo y el hipotálamo. A continuación, los autores investigaron si los muropéptidos radiomarcados podían llegar al cerebro cuando se introducían por el tubo gastrointestinal directamente o a través de bacterias radiomarcadas. Ambos métodos de administración dieron lugar a la acumulación de muropéptidos en el cerebro.

Para investigar el papel funcional de Nod2 en las neuronas, se utilizaron modelos de ratones con genes inactivados secundarios cuyo objetivo era la inhibición de Nod2 para demostrar que los ratones hembra de edad avanzada con Nod2 suprimido en las neuronas inhibidoras que expresan el transportador vesicular de GABA (Vgat/ Slc32a1) presentan un aumento de peso y un control desregulado de la temperatura. La medición de la expresión de Fos en el cerebro reveló que los ratones hembra de mayor edad presentan una mayor actividad neuronal en las regiones del núcleo arqueado y dorsomedial del hipotálamo. A continuación, los autores inyectaron virus adenoasociados (AAV) que expresan ECR en ratones Nod2flox para eliminar la expresión de Nod2 localmente en las neuronas inhibidoras del núcleo arqueado del hipotálamo, lo que ha demostrado que la insuficiencia de Nod2 en las neuronas hipotalámicas era suficiente para provocar cambios de peso y desregulación de la temperatura (Figura 2)

Por último, para examinar la función de la microbiota en los cambios relacionados con Nod2 en la regulación del apetito y de la temperatura, los autores trataron a ratones con Nod2 específico de las neuronas del hipotálamo inactivado con antibióticos de amplio espectro. En los ratones con insuficiencia de Nod2 en el hipotálamo que recibieron un tratamiento con antibióticos se observó un apetito y un aumento de peso normales hasta la retirada de los antibióticos, momento en el que presentaron un mayor apetito y un aumento de peso en comparación con los ratones testigo sin insuficiencia de Nod2. Estos datos sugieren que los productos derivados de la microbiota pueden modular el apetito en los ratones hembra mediante un mecanismo dependiente de Nod2.

¿CUÁLES SON LAS CONSECUENCIAS EN LA PRÁCTICA?

En este interesante y novedoso trabajo, Gabanyi et al. han identificado un papel funcional para la expresión de Nod2 en las neuronas del hipotálamo para la regulación del apetito y de la temperatura en ratones hembra de edad avanzada, pero no en ratones macho. Aún hay que esclarecer los mecanismos celulares y moleculares que determinan este efecto. Las diferencias debidas al sexo en la composición del microbioma pueden desempeñar una función en las disimilitudes en la respuesta ante la insuficiencia neuronal de Nod2. Sin embargo, los autores no investigaron la composición microbiana. Por otra parte, además de los muropéptidos, existen otros productos derivados de los microbios y estímulos endógenos que pueden regular la expresión o la activación de Nod2 [9], aunque no se tratan en este estudio. Se necesitan más datos para distinguir la actividad y la contribución de estos estímulos alternativos de los muropéptidos. Otros posibles factores que contribuyen a los resultados que se recogen en el trabajo pueden ser el aumento de la permeabilidad del intestino y de la barrera hematoencefálica que se produce con la edad, que posiblemente permita que un mayor número de moléculas derivadas de los microbios entren en la circulación desde el intestino y se acumulen en el cerebro [10]. Se necesitan más investigaciones para aclarar la función que desempeña el sexo y la edad en los fenotipos observados.