ОСЬ КИШЕЧНИК — ГОЛОВНОЙ МОЗГ

ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ?

Питание необходимо для выживания животных, а неправильное пищевое поведение ведет к серьезным метаболическим и психическим нарушениям, таким как ожирение и анорексия. Питание включает в себя сложные процессы, начиная от переработки и всасывания питательных веществ в кишечнике, заканчивая процессами в центральной нервной системе, которые регулируют аппетит и пищевое поведение. Внимание в области биологии аппетита сосредоточено на изучении нейронных цепей, участвующих в формировании пищевого поведения, например, нейронов, экспрессирующих агути-подобныйпептид (AgRP) в дугообразном ядре гипоталамуса, которые необходимы для поддержания пищевого гомеостаза [3]. Совсем недавно было показано, что кишечник и его резидентная микрофлора способны регулировать метаболизм [4] и различные аспекты пищевого поведения [5]. Однако вопрос о том, влияют ли соединения, продуцируемые микробами, на аппетит, остается открытым. Короткоцепочечные жирные кислоты, как побочный продукт микробной ферментации, уменьшают потребление пищи у мышей [6].

Однако, ранее не было известно о существовании сигнального пути «кишечник — головной мозг», который связывает микробные соединения с нейронными процессами, регулирующими аппетит и пищевое поведение. Предполагается участие рецептора распознавания микробных паттернов Nod2 в формировании пищевого поведения, поскольку у мышей, нокаутных по Nod2, отмечается ускоренный набор массы тела при кормлении пищей с высоким содержанием жиров [7]. Кроме того, один из компонентов сигнального пути Nod2, ядерный фактор kB (NFkB), экспрессируется в нейронах гипоталамуса, выступая в качестве регулятора энергетического баланса [8]. Можно предположить, что гипоталамус представляет собой уникальный «процессор», интегрирующий сигналы, поступающие от микробиома, и пищевые сигналы.

ЧТО ГЛАВНОЕ В ЭТОМ ИССЛЕДОВАНИИ?

Авторы показали, что активация сигнального пути Nod2 в гипоталамусе влияет на пищевое поведение и терморегуляцию у мышей (рисунок 1). Nod2 экспрессируется в нейронах различных областей мозга мыши, включая полосатое тело, таламус и гипоталамус. Затем авторы изучили проникновение радиоактивно меченных муропептидов в головной мозг в зависимости от их способа поступления в организм: непосредственно с пищей или из радиоактивно меченных бактерий. В обоих случаях происходило накопление муропептидов в головном мозге. Результаты изучения функций Nod2 в нейронах на стандартной модели нокаутных (по Nod2) мышей, показали, что у старых самок мышей с отсутствием Nod2 в ингибирующих нейронах, экспрессирующих везикулярный транспортер ГАМК (Vgat/ Slc32a1), наблюдалось увеличение массы тела и нарушение терморегуляции. Измерения экспрессии Fos в головном мозге старых самок мышей показали более высокую активность нейронов дугообразных и дорсомедиальных ядер гипоталамуса. Вводя Cre-экспрессирующие аденоассоциированные вирусы (AAV) мышам с флоксированным геном Nod2, чтобы локально подавить экспрессию Nod2 в ингибирующих нейронах дугообразного ядра гипоталамуса, авторы показали, что дефицита Nod2 в гипоталамических нейронах достаточно, чтобы вызвать изменения массы тела и нарушения терморегуляции (рисунок 2).

Наконец, чтобы изучить роль микробиоты в Nod2-зависимых механизмах регуляции аппетита и температуры тела, мышам с избирательным отсутствием Nod2 в нейронах гипоталамуса вводили антибиотики широкого спектра действия. На фоне получения антибиотика мыши с дефицитом Nod2 в гипоталамусе демонстрировали нормальные аппетит и профиль набора массы тела. После прекращения введения антибиотика у этих же мышей отмечались повышенный аппетит и ускоренный набор массы тела по сравнению с контрольными животными с нормальным содержанием Nod2. Эти данные указывают на способность микробных продуктов модулировать аппетит у самок мышей посредством Nod2- зависимого механизма.

КАКОВЫ ПРАКТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ?

Gabanyi и соавт. определили функциональную роль экспрессии Nod2 в нейронах гипоталамуса в регулировании аппетита и температуры тела у стареющих самок мышей, но не у самцов. Клеточные и молекулярные механизмы, определяющие эти эффекты, еще предстоит выяснить. Половые различия в составе микробиома могут играть роль в различиях в ответ на дефицит Nod2 в нейронах; однако авторы не исследовали состав микроорганизмов. Кроме того, помимо муропептидов, другие микробные продукты и эндогенные стимулы, которые не рассматривались в этом исследовании, могут регулировать экспрессию или активацию Nod2 [9]. Необходимы дополнительные данные, чтобы отличить активность и вклад этих альтернативных стимулов от таковых муропептидов. Другие возможные факторы, вызывающие эффекты, описанные в статье, могут включать увеличение проницаемости кишечного и гематоэнцефалического барьеров, которое нарастает с возрастом, позволяя большему количеству микробных молекул поступать из кишечника в кровоток и накапливаться в головном мозге. Необходимы дальнейшие исследования для установления влияния пола и возраста на наблюдаемые процессы.