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Gastroenterologia

O eixo intestino-cérebro

Eixo do intestino-cérebro

Pelo Prof. Sarkis K. Mazmanian, John W. Bostick, Nadia Suryawinata
Biologia e Bioengenharia biológica, Instituto de Tecnologia da Califórnia, Pasadena, Califórnia, EUA

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Microbiota 17_bandeau focus on

Sobre este artigo

Publicado em 14 Março 2024
Atualizado em 14 Março 2024

Comentário ao artigo de Gabanyi et al. (Science 2022) [1]

A microbiota afeta o metabolismo e dados recentes indicam que as bactérias intestinais estão envolvidas no comportamento alimentar dos ratos. Um dos desafios neste campo é definir as vias intestino-cérebro que ligam os compostos microbianos aos processos neuronais que afetam o apetite. Neste estudo, Gabanyi e a sua equipa identificaram um papel funcional para o Nod2, um recetor de reconhecimento de padrões moleculares para muropeptídeos bacterianos (componentes da parede celular bacteriana), na regulação do apetite e da temperatura corporal em ratinhos fêmeas idosos. Os autores descobriram que os muropeptídeos se acumulam no cérebro de ratos idosos e regulam a atividade dos neurónios inibitórios no núcleo arqueado do hipotálamo. Uma deficiência específica de Nod2 nestes neurónios conduz a um aumento do apetite, a um aumento de peso e a uma redução da resposta da temperatura corporal, todos eles dependentes da presença de microbiota. Estes resultados sugerem que a regulação da atividade neuronal pela sinalização Nod2 no cérebro afeta comportamentos complexos em ratos e merece um estudo mais aprofundado.

O QUE É QUE JÁ SABEMOS SOBRE ESTE ASSUNTO?

A ingestão de alimentos é essencial para a sobrevivência dos animais e uma regulação inadequada do comportamento alimentar tem consequências metabólicas e psiquiátricas graves, como a obesidade e a anorexia [2]. A ingestão de alimentos envolve processos complexos que vão desde a transformação dos nutrientes e a sua absorção no intestino e na sua periferia até ao sistema nervoso central, que regula o apetite e controla a alimentação. No campo da biologia do apetite, muito trabalho temse centrado na caraterização dos circuitos neurais envolvidos na alimentação, tais como os neurónios que expressam AgRP (agouti-related peptide) no núcleo arqueado do hipotálamo, que são necessários para a ingestão homeostática de alimentos [3]. Mais recentemente, foi demonstrado que o intestino e os microrganismos que aí residem regulam o metabolismo [4] e aspetos do comportamento alimentar [5]. O facto de os compostos produzidos pelos microrganismos influenciarem o apetite está menos bem estabelecido. Os ácidos gordos de cadeia curta, subprodutos da fermentação microbiana, reduzem a ingestão de alimentos em ratos [6]. No entanto, a existência de uma via intestino-cérebro que ligue os compostos microbianos aos processos neuronais que regulam o apetite e o comportamento alimentar ainda não foi demonstrada. Pensa-se que o recetor Nod2 desempenha um papel na ingestão de alimentos; de facto, os ratos cujo gene Nod2 foi invalidado apresentam um aumento de peso quando alimentados com uma dieta rica em gordura [7]. Além disso, o NFkB (nuclear factor kB), um componente de sinalização a jusante do Nod2, é expresso em neurónios hipotalâmicos, e a sua ativação no hipotálamo regula o equilíbrio energético [8]. Isto sugere que o hipotálamo pode apresentar um ponto de integração único para sinais derivados da microbiota e comportamentos alimentares.

QUAIS SÃO OS PRINCIPAIS RESULTADOS FORNECIDOS POR ESTE ESTUDO?

Os autores demonstraram que a ativação da sinalização Nod2 no hipotálamo afetou o comportamento alimentar e a regulação da temperatura corporal em ratos (Figura 1). Verificou-se que o Nod2 é expresso em neurónios de diferentes regiões do cérebro do rato, incluindo o estriado, o tálamo e o hipotálamo. Os autores procuraram então determinar se os muropeptídeos radiomarcados podiam chegar ao cérebro quando introduzidos diretamente através do trato gastrointestinal ou através de bactérias radiomarcadas. Ambos os modos de administração resultaram numa acumulação de muropeptídeos no cérebro.

Para investigar o papel funcional do Nod2 nos neurónios, foram utilizados modelos de ratinhos knock-out condicionais que visavam a deleção do Nod2 para demonstrar que ratinhos fêmeas mais velhos com deleção do Nod2 em neurónios inibitórios que expressam o transportador vesicular de GABA (Vgat/Slc32a1) apresentam um aumento de peso e um controlo de temperatura corporal deficiente. A medição da expressão de Fos no cérebro revelou que os ratos fêmeas mais velhos tinham maior atividade neuronal nos núcleos arqueado e dorsomedial do hipotálamo. Em seguida, os autores injetaram vírus adeno-associados (AAV) que expressam Cre em ratinhos Nod2flox para desativar a expressão de Nod2 localmente nos neurónios inibitórios do núcleo arqueado do hipotálamo, demonstrando que a deficiência de Nod2 nos neurónios hipotalâmicos era suficiente para induzir variações de peso e desregulação da temperatura corporal (Figura 2).

Finalmente, para examinar o papel da microbiota nas variações dependentes de Nod2 na regulação do apetite e da temperatura, os autores administraram antibióticos de largo espetro a ratinhos cujo gene Nod2 tinha sido especificamente invalidado nos neurónios hipotalâmicos. Os ratinhos hipotalâmicos deficientes em Nod2 submetidos a tratamento com antibióticos apresentaram apetite e ganho de peso normais até à retirada dos antibióticos, altura em que apresentaram um aumento do apetite e do ganho de peso em comparação com os ratinhos de controlo não deficientes em Nod2. Estes dados sugerem que os produtos derivados da microbiota podem modular o apetite em ratinhos fêmeas através de um mecanismo dependente de Nod2.

PONTOS CHAVE

  • O Nod2 é expresso em neurónios de diferentes regiões do cérebro do rato, incluindo o estriado, o tálamo e o hipotálamo
  • Os ligandos de Nod2, como os muropeptídeos, acumulam-se no cérebro de ratos idosos
  • A atividade dos neurónios inibitórios hipotalâmicos é regulada pela expressão de Nod2
  • A regulação do apetite e da temperatura corporal é prejudicada em ratinhos fêmeas idosos deficientes em Nod2

QUAIS SÃO AS CONSEQUÊNCIAS NA PRÁTICA?

Neste novo e interessante trabalho, Gabanyi e a sua equipa identificaram um papel funcional para a expressão de Nod2 em neurónios hipotalâmicos na regulação do apetite e da temperatura corporal em ratinhos fêmeas idosos, mas não em machos. Os mecanismos celulares e moleculares que determinam este efeito estão ainda por esclarecer. As diferenças de sexo na composição da microbiota poderiam desempenhar um papel nas diferenças observadas na resposta à deficiência neuronal de Nod2; no entanto, a composição microbiana não foi estudada pelos autores. Além disso, para além dos muropeptídeos, outros produtos derivados de microrganismos e estímulos endógenos podem regular a expressão ou ativação de Nod2 [9], embora não tenham sido abordados neste estudo. São necessários mais dados para distinguir a atividade e a contribuição destes outros estímulos da dos muropeptídeos. Outros fatores podem ter contribuído para os resultados apresentados neste artigo, em particular o aumento da permeabilidade do intestino e da barreira hematoencefálica com a idade, o que poderia permitir que mais moléculas derivadas de microrganismos entrassem na circulação a partir do intestino e se acumulassem no cérebro [10]. São necessários mais estudos para clarificar os papéis do género e da idade nos fenótipos observados.

CONCLUSÃO

Este estudo relata que a deficiência de Nod2 nos neurónios hipotalâmicos é suficiente para induzir variações na regulação do apetite e da temperatura corporal em ratinhos fêmeas idosos. É necessária a replicação em ratinhos e mais trabalho em humanos para validar estes resultados promissores.

Fontes

1. Gabanyi I, Lepousez G, Wheeler R, et al. Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature. Science 2022; 376: eabj3986.
2. Gautron L, Elmquist JK, Williams KW. Neural control of energy balance: translating circuits to therapies. Cell 2015; 161: 133-45.
3. Chen Y, Lin YC, Kuo TW, Knight ZA. Sensory detection of food rapidly modulates arcuate feeding circuits. Cell 2015; 160: 829-41.
4. Zarrinpar A, Chaix A, Xu ZZ, et al. Antibiotic-induced microbiome depletion alters metabolic homeostasis by affecting gut signaling and colonic metabolism. Nat Commun 2018; 9: 2872.
5. Yu KB, Hsiao EY. Roles for the gut microbiota in regulating neuronal feeding circuits. J Clin Invest 2021; 131: 143772.
6. Frost G, Sleeth ML, Sahuri-Arisoylu M, et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nat Commun 2014; 5: 3611.
7. Rodriguez-Nunez I, Caluag T, Kirby K, Rudick CN, Dziarski R, Gupta D. Nod2 and Nod2-regulated microbiota protect BALB/c mice from diet-induced obesity and metabolic dysfunction. Sci Rep 2017; 7: 548.
8. Zhang X, Zhang G, Zhang H, Karin M, Bai H, Cai D. Hypothalamic IKKbeta/NF-kappaB and ER stress link overnutrition to energy imbalance and obesity. Cell 2008; 135: 61-73.
9. Kuss-Duerkop SK, Keestra-Gounder AM. NOD1 and NOD2 Activation by Diverse Stimuli: a Possible Role for Sensing Pathogen-Induced Endoplasmic Reticulum Stress. Infect Immun 2020; 88: e00898-19.
10. Mossad O, Batut B, Yilmaz B, et al. Gut microbiota drives age-related oxidative stress and mitochondrial damage in microglia via the metabolite N6-carboxymethyllysine. Nat Neurosci 2022; 25: 295-305.

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Eixo do intestino-cérebro Microbiota intestinal Cérebro Microbioma Flora
Publicação
Microbiota 17 - Dezembro 2022
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Atualizado em 14 Março 2024

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Eixo do intestino-cérebro

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