O eixo intestino-cérebro

O QUE É QUE JÁ SABEMOS SOBRE ESTE ASSUNTO?

A ingestão de alimentos é essencial para a sobrevivência dos animais e uma regulação inadequada do comportamento alimentar tem consequências metabólicas e psiquiátricas graves, como a obesidade e a anorexia [2]. A ingestão de alimentos envolve processos complexos que vão desde a transformação dos nutrientes e a sua absorção no intestino e na sua periferia até ao sistema nervoso central, que regula o apetite e controla a alimentação. No campo da biologia do apetite, muito trabalho temse centrado na caraterização dos circuitos neurais envolvidos na alimentação, tais como os neurónios que expressam AgRP (agouti-related peptide) no núcleo arqueado do hipotálamo, que são necessários para a ingestão homeostática de alimentos [3]. Mais recentemente, foi demonstrado que o intestino e os microrganismos que aí residem regulam o metabolismo [4] e aspetos do comportamento alimentar [5]. O facto de os compostos produzidos pelos microrganismos influenciarem o apetite está menos bem estabelecido. Os ácidos gordos de cadeia curta, subprodutos da fermentação microbiana, reduzem a ingestão de alimentos em ratos [6]. No entanto, a existência de uma via intestino-cérebro que ligue os compostos microbianos aos processos neuronais que regulam o apetite e o comportamento alimentar ainda não foi demonstrada. Pensa-se que o recetor Nod2 desempenha um papel na ingestão de alimentos; de facto, os ratos cujo gene Nod2 foi invalidado apresentam um aumento de peso quando alimentados com uma dieta rica em gordura [7]. Além disso, o NFkB (nuclear factor kB), um componente de sinalização a jusante do Nod2, é expresso em neurónios hipotalâmicos, e a sua ativação no hipotálamo regula o equilíbrio energético [8]. Isto sugere que o hipotálamo pode apresentar um ponto de integração único para sinais derivados da microbiota e comportamentos alimentares.

QUAIS SÃO OS PRINCIPAIS RESULTADOS FORNECIDOS POR ESTE ESTUDO?

Os autores demonstraram que a ativação da sinalização Nod2 no hipotálamo afetou o comportamento alimentar e a regulação da temperatura corporal em ratos (Figura 1). Verificou-se que o Nod2 é expresso em neurónios de diferentes regiões do cérebro do rato, incluindo o estriado, o tálamo e o hipotálamo. Os autores procuraram então determinar se os muropeptídeos radiomarcados podiam chegar ao cérebro quando introduzidos diretamente através do trato gastrointestinal ou através de bactérias radiomarcadas. Ambos os modos de administração resultaram numa acumulação de muropeptídeos no cérebro.

Para investigar o papel funcional do Nod2 nos neurónios, foram utilizados modelos de ratinhos knock-out condicionais que visavam a deleção do Nod2 para demonstrar que ratinhos fêmeas mais velhos com deleção do Nod2 em neurónios inibitórios que expressam o transportador vesicular de GABA (Vgat/Slc32a1) apresentam um aumento de peso e um controlo de temperatura corporal deficiente. A medição da expressão de Fos no cérebro revelou que os ratos fêmeas mais velhos tinham maior atividade neuronal nos núcleos arqueado e dorsomedial do hipotálamo. Em seguida, os autores injetaram vírus adeno-associados (AAV) que expressam Cre em ratinhos Nod2flox para desativar a expressão de Nod2 localmente nos neurónios inibitórios do núcleo arqueado do hipotálamo, demonstrando que a deficiência de Nod2 nos neurónios hipotalâmicos era suficiente para induzir variações de peso e desregulação da temperatura corporal (Figura 2).

Finalmente, para examinar o papel da microbiota nas variações dependentes de Nod2 na regulação do apetite e da temperatura, os autores administraram antibióticos de largo espetro a ratinhos cujo gene Nod2 tinha sido especificamente invalidado nos neurónios hipotalâmicos. Os ratinhos hipotalâmicos deficientes em Nod2 submetidos a tratamento com antibióticos apresentaram apetite e ganho de peso normais até à retirada dos antibióticos, altura em que apresentaram um aumento do apetite e do ganho de peso em comparação com os ratinhos de controlo não deficientes em Nod2. Estes dados sugerem que os produtos derivados da microbiota podem modular o apetite em ratinhos fêmeas através de um mecanismo dependente de Nod2.

QUAIS SÃO AS CONSEQUÊNCIAS NA PRÁTICA?

Neste novo e interessante trabalho, Gabanyi e a sua equipa identificaram um papel funcional para a expressão de Nod2 em neurónios hipotalâmicos na regulação do apetite e da temperatura corporal em ratinhos fêmeas idosos, mas não em machos. Os mecanismos celulares e moleculares que determinam este efeito estão ainda por esclarecer. As diferenças de sexo na composição da microbiota poderiam desempenhar um papel nas diferenças observadas na resposta à deficiência neuronal de Nod2; no entanto, a composição microbiana não foi estudada pelos autores. Além disso, para além dos muropeptídeos, outros produtos derivados de microrganismos e estímulos endógenos podem regular a expressão ou ativação de Nod2 [9], embora não tenham sido abordados neste estudo. São necessários mais dados para distinguir a atividade e a contribuição destes outros estímulos da dos muropeptídeos. Outros fatores podem ter contribuído para os resultados apresentados neste artigo, em particular o aumento da permeabilidade do intestino e da barreira hematoencefálica com a idade, o que poderia permitir que mais moléculas derivadas de microrganismos entrassem na circulação a partir do intestino e se acumulassem no cérebro [10]. São necessários mais estudos para clarificar os papéis do género e da idade nos fenótipos observados.