A produção de histamina pela microbiota intestinal induz hiperalgesia visceral através do recetor de histamina 4 em ratinhos

O QUE É QUE JÁ SABEMOS SOBRE ISTO?

A microbiota intestinal tem sido implicada na fisiopatologia de certas perturbações de dor crónica, incluindo a dor associada à síndrome do intestino irritável (SII) e à fibromialgia [2]. Esta hipótese baseia-se em grande parte em estudos que mostram uma associação entre os níveis de dor e as alterações na composição da microbiota intestinal, nas diferenças nos limiares de dor entre ratinhos criados convencionalmente e ratinhos axénicos, que normalizam após a colonização bacteriana, ou na capacidade das bactérias para produzir metabolitos neuroativos in vitro [3]. No entanto, faltam dados que demonstrem uma ligação causal e os mecanismos exatos subjacentes à dor visceral induzida pela microbiota intestinal, bem como a identificação das espécies bacterianas específicas envolvidas. Os autores deste artigo relataram anteriormente que a dor abdominal em pacientes com SII melhorou após a restrição da ingestão de hidratos de carbono fermentáveis. Esta melhoria foi associada a alterações no perfil da microbiota intestinal e a concentrações mais baixas de histamina urinária [2], um mediador conhecido da hipersensibilidade visceral [4]. No presente artigo, os autores estudaram as funções da microbiota intestinal que desencadeiam a produção de histamina e a hipersensibilidade visceral, utilizando ratinhos axénicos colonizados com a microbiota fecal de doentes com SII ou de indivíduos saudáveis.

QUAIS SÃO AS PRINCIPAIS CONCLUSÕES DESTE ESTUDO?

Em primeiro lugar, foi observada uma correlação positiva entre a gravidade da dor visceral e a concentração de histamina urinária numa coorte de doentes com SII.

A hipersensibilidade visceral e a mecanossensibilidade intestinal, avaliadas através da medição do potencial de ação nos nervos aferentes do cólon, foram mais elevadas nos ratinhos axénicos colonizados com a microbiota fecal de pacientes com SII com níveis elevados de histamina urinária do que nos colonizados com microbiota associada a níveis baixos de histamina urinária. A microbiota era efetivamente responsável pela produção de histamina nos doentes com SII e níveis urinários elevados deste metabolito (Figura 1). Além disso, uma dieta pobre em hidratos de carbono fermentáveis reduziu a hipersensibilidade visceral mediada pela histamina.

Através de uma abordagem cultural, a bactéria Klebsiella foi então identificada como a principal produtora de histamina nos doentes com SII e cujos níveis urinários desta molécula eram elevados.

Em comparação com os indivíduos saudáveis, os doentes com SII apresentavam uma maior prevalência de K. aerogenes e uma abundância relativamente mais elevada do gene da histidina descarboxilase (hdc), responsável pela produção de histamina. De um ponto de vista mecanicista, a histamina produzida por K. aerogenes estava envolvida no recrutamento de mastócitos, desempenhando um papel no fenótipo da dor em ratinhos. A expressão de H4R (recetor 4 da histamina) foi aumentada no cólon de ratinhos colonizados com a microbiota fecal de doentes com SII com níveis elevados de histamina urinária. In vitro, o bloqueio do H4R bloqueia a quimiotaxia dos mastócitos. Finalmente, in vivo, o bloqueio do H4R reduziu as respostas visceromotoras à distensão colorretal em ratinhos colonizados com a microbiota fecal de doentes com SII com níveis elevados de histamina urinária.

QUAIS SÃO AS CONSEQUÊNCIAS PRÁTICAS?

Este estudo demonstra o papel específico da produção de histamina por certas bactérias da microbiota intestinal nos sintomas dolorosos de um subgrupo de pacientes com SII, no contexto de uma dieta rica em hidratos de carbono fermentáveis. Isto sugere que a distensão intestinal relacionada com a produção de gás não é o principal fator de desencadeamento nociceptivo nestes doentes. A identificação de K. aerogenes, ou de outras bactérias produtoras de histamina, poderia orientar as recomendações dietéticas, as terapias dirigidas à microbiota ou a utilização de antagonistas dos recetores H4 num subgrupo de doentes com SII.