La production d’histamine par le microbiote intestinal induit une hyperalgésie viscérale par le biais du récepteur 4 de l’histamine chez la souris

QUE SAIT-ON DÉJÀ À CE SUJET ?

Le microbiote intestinal a été impliqué dans la physiopathologie de certains troubles douloureux chroniques, notamment la douleur associée au syndrome de l’intestin irritable (SII) et à la fibromyalgie [2]. Cette hypothèse repose en grande partie sur des études montrant une association entre le niveau de douleur et les altérations de composition du microbiote intestinal, sur les différences de seuils de douleur entre des souris élevées de manière conventionnelle et des souris axéniques, qui se normalisent après la colonisation bactérienne, ou sur la capacité des bactéries à produire des métabolites neuroactifs in vitro [3]. Cependant, les données démontrant un lien de causalité et les mécanismes précis qui sous-tendent la douleur viscérale induite par le microbiote intestinal, ainsi que l’identification des espèces bactériennes spécifiques impliquées, font défaut. Les auteurs de cert article ont précédemment rapporté que la douleur abdominale chez les patients atteints de SII s’améliorait après une restriction des apports alimentaires en glucides fermentescibles. Cette amélioration était associée à des changements dans les profils du microbiote intestinal et à des concentrations plus faibles d’histamine urinaire [2], un médiateur connu impliqué dans l’hypersensibilité viscérale [4]. Dans le présent article, les auteurs ont étudié les fonctions du microbiote intestinal qui déclenchent la production d’histamine et l’hypersensibilité viscérale en utilisant des souris axéniques colonisées par le microbiote fécal de patients atteints de SII ou d’individus sains.

QUELS SONT LES PRINCIPAUX RÉSULTATS APPORTÉS PAR CETTE ÉTUDE ?

Une corrélation positive était d’abord observée entre la sévérité de la douleur viscérale et la concentration urinaire d’histamine dans une cohorte de patients avec SII.

L’hypersensibilité viscérale et la mécanosensibilité intestinale, évaluée par la mesure du potentiel d’action dans les nerfs afférents du côlon, était plus élevée chez les souris axéniques colonisées avec le microbiote fécal de patients avec SII ayant un taux d’histamine urinaire élevé par rapport celles colonisées par un microbiote associé à un taux d’histamine urinaire faible. Le microbiote était bien responsable de la production d’histamine chez les patients avec SII et niveau urinaire élevé de ce métabolite (Figure 1). De plus, un régime pauvre en glucides fermentescibles réduisait l’hypersensibilité viscérale médiée par l’histamine.

En utilisant une approche de culturomique, la bactérie Klebsiella a ensuite été identifiée comme la productrice principale d’histamine chez les patients avec SII et dont le niveau urinaire de cette molécule était élevé.

Par rapport aux sujets sains, les patients avec SII avaient une prévalence plus élevée de K. aerogenes et une abondance relative plus élevée du gène histidine decarboxylase (hdc) qui est responsable de la production d’histamine. D’un point de vue mécanistique, l’histamine produite par K. aerogenes était impliquée dans le recrutement des mastocytes, jouant un rôle dans le phénotype douloureux chez la souris. L’expression de H4R (récepteur 4 de l’histamine) était augmentée dans le côlon de souris colonisées par le microbiote fécal de patients atteints de SII présentant des taux élevés d’histamine urinaire. In vitro, le blocage de H4R bloquait le chimiotactisme des mastocytes. Finalement, in vivo, le blocage de H4R réduisait les réponses viscéro-motrices à la distension colorectale des souris colonisées avec le microbiote fécal de patients avec SII ayant un taux d’histamine urinaire élevé.

QUELLES SONT LES CONSÉQUENCES EN PRATIQUE ?

Cette étude démontre le rôle spécifique de la production d’histamine par certaines bactéries du microbiote intestinal dans les symptômes douloureux d’un sous-groupe de patients avec SII, dans le contexte d’un régime riche en glucides fermentescibles. Cela suggère que la distension intestinale liée à la production de gaz n’est pas le principal déclencheur nociceptif chez ces patients. L’identification de K. aerogenes, ou d’autres bactéries sources d’histamine, pourrait guider des recommandations diététiques, les thérapies ciblant le microbiote ou l’utilisation d’antagonistes des récepteurs H4 chez un sous-groupe de patients avec SII.