Восстановление здоровой микробиоты кишечника взрослого человека после воздействия антибиотиков
Комментарии к статье — Раздел, посвященный взрослым
Проф. Гарри Сокол (Harry Sokol)
Отделение гастроэнтерологии и нутрициологии, больница Сен-Антуан, Париж, Франция
Раздел для широкой публики
Найдите здесь свое выделенное место
Об этой статье
Автор
Комментарии к оригинальной статье Palleja и соавт. (Nature Microbiology 2018)
Чтобы максимально защититься от антибиотиков, кишечные микроорганизмы накапливают и обмениваются генами антибиотикорезистентности, которые в совокупности называют резистомом. Используя метод дробовика, мы в течение 6 месяцев анализировали изменения метагенома при частичной эрадикации и последующем возобновлении роста микробиоты кишечника у 12 здоровых мужчин, которые в течение 4 дней принимали «коктейль» из 3 антибиотиков последней инстанции: меропенема, гентамицина и ванкомицина. Первые изменения включали бурный рост энтеробактерий и других патобионтов, таких как Enterococcus faecalis и Fusobacterium nucleatum, а также истощение видов Bifidobacterium и продуцентов бутирата. В течение полутора месяцев кишечная микробиота восстанавливалась до почти исходного состава, однако 9 распространенных видов, которые присутствовали у всех участников до начала эксперимента, у большинства из них не обнаруживались даже через 180 дней. Виды, несущие гены резистентности к β-лактамам, получили селективное преимущество во время и после вмешательства. Накопление генов резистентности к гликопептидам или аминогликозидам увеличивало шансы на колонизацию, но, в случае первых, снижало шансы на выживание. Изменения состава микробиоты под действием антибиотиков in vivo коррелировали с результатами тестов на антибиотикочувствительность in vitro. Несмотря на относительно легкие, но длительные последствия антибиотикотерапии, микробиота кишечника здоровых молодых людей устойчива к краткосрочному воздействию антибиотиков широкого спектра действия, а перенос генов резистентности к антибиотикам влияет на процессы ее восстановления.[1]
Что мы уже знаем?
Микробиота кишечника человека образует сложную и сбалансированную экосистему. Нарушения этой экосистемы могут играть роль в развитии инфекций, ожирения, сахарного диабета, а также неврологических и воспалительных заболеваний. Антибиотики добавили от 2 до 10 лет к ожидаемой продолжительности жизни, но воздействие этих препаратов в раннем возрасте связано с неблагоприятными метаболическими, воспалительными и неврологическими эффектами как у животных, так и у человека. Когда микробные сообщества подвергаются воздействию антибиотиков, они не только реагируют, изменяя свой состав, но и эволюционируют, оптимизируя и распространяя гены устойчивости к антибиотикам (гены ABR), в совокупности образующие резистом.[2] Микробиота кишечника человека является резервуаром генов ABR, которые обмениваются между резидентными штаммами, распространяя устойчивость.[3] Появление и распространение антибиотикорезистентных бактерий представляет серьезную угрозу для общественного здравоохранения. Только в нескольких исследованиях изучали влияние конкретных антибиотиков на кишечные экосистемы и связанные с ними резистомы. Показано, что применение антибиотиков вызывает уменьшение разнообразия микробиоты и увеличение носительства генов ABR.[4, 5] Однако влияние комбинации антибиотиков на микробиоту и роль генов ABR в микробной персистенции еще не изучены. В этом исследовании 12 здоровых мужчин в возрасте от 18 до 40 лет получали коктейль из трех антибиотиков последней инстанции (ванкомицин, гентамицин и меропенем). Авторы проанализировали влияние такого «лечения» на микробиоту кишечника путем секвенирования образцов кала, взятых до и в четыре временных точки на протяжении 6-месячного периода после приема антибиотиков.
Будучи одними из важнейших препаратов в современном терапевтическом арсенале, антибиотики спасают миллионы жизней. С другой стороны, чрезмерное использование антибиотиков может привести к возникновению множественных форм резистентности. Каждый год Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) организует Всемирную неделю правильного использования противомикробных препаратов (WAAW) с целью повышения осведомленности об этой проблеме здравоохранения. Читать специальную страницу:
Что такое Всемирная неделя правильного использования противомикробных препаратов?
Каждый год с 2015 г. ВОЗ организует Всемирную неделю правильного использования противомикробных препаратов (WAAW) с целью повышения осведомленности о глобальной проблеме устойчивости к антимикробным препаратам. Эта кампания (проводимая 18-24 ноября) призывает широкую общественность, медицинских работников и ответственных лиц к умеренному использованию антимикробных препаратов, чтобы предотвратить дальнейшее формирование резистентности к противомикробным препаратам.
Каковы основные результаты исследования?
На 4-й день после вмешательства разнообразие и богатство микробиоты заметно снизились по сравнению с исходным уровнем. Однако, несмотря на воздействие антибиотиков очень широкого спектра действия, многие виды все еще обнаруживались на 4-й день (рисунок 1a). На 8-й день разнообразие микробиоты (измеренное по индексу Шеннона) значительно увеличилось, свидетельствуя о начале восстановления сохранившихся микроорганизмов (рисунок 1b). Через 6 месяцев разнообразие микробиоты почти полностью восстановилось до исходного уровня, но это не относилось к богатству, указывая на то, что некоторые штаммы были полностью (или, по крайней мере, в течение длительного времени) уничтожены.
Некоторые ранние изменения включали бурный рост обычно субдоминантных комменсалов, таких как Escherichia coli, Veillonella spp., Klebsiella spp., Enterococcus faecalis и Fusobacterium nucleatum, а также резкое истощение продуцентов бутирата, таких как Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia hominis, Anaerostipes hadrus, Coprococcus spp. и Eubacterium spp. Эти сдвиги в составе микробиоты уже не были значимыми на 42-й день.
Затем авторы изучили роль генов ABR в восстановлении микробиоты. В частности, они обнаружили, что метагеномные виды, несущие β-лактамазы, имели значимо более высокие шансы на выживание (ОШ = 1,64 [1,24-2,17]) на 8-й день. Кроме того, метагеномные виды, не выявляемые на исходном уровне, имели лучшие шансы на последующую колонизацию de novo, если несли гены ABR против одного из трех используемых классов антибиотиков.
Что все это значит на практике?
Эти данные показывают, что микробиота кишечника здоровых молодых людей устойчива к 4-дневному курсу антибиотиков широкого спектра действия, однако на восстановление большинства микробных сообществ требуется около 6 месяцев. Восстановление отдельных видов модулируется переносом генов ABR. Необходимы дальнейшие исследования для оценки влияния повторяющейся и/или продолжительной антибиотикотерапии, в том числе у детей с незрелой иммунной системой и микробиотой. Возможно, что повторное использование антибиотиков в течение длительного времени приводит к отбору бактерий, несущих гены ABR, за счет других комменсалов, что может оказывать длительное или постоянное воздействие на микробиоту. В таких случаях может оказаться полезным корректирующее вмешательство с введением экзогенных микроорганизмов. Антибиотики оказывают значимое влияние на кишечную микробиоту, поэтому их следует использовать рационально.
