Факторы, влияющие на развитие микробиоты и созревание иммунной системы в раннем возрасте

Иммунитет

Рождение — самое значительное событие в жизни человека. Новорожденный впервые подвергается воздействию бесчисленного множества микроорганизмов, которые колонизируют все поверхности тела, создавая комменсальную микробиоту. Все это происходит параллельно с развитием иммунной системы. На формирование состава микробиоты кишечника и созревание иммунной системы новорожденного влияет множество факторов (рисунок 3). Нарушения взаимодействий между формирующейся микробиотой и иммунной системой на каждой стадии развития могут повысить восприимчивость к различным заболеваниям в будущем¹³.

Об этой статье

Авторы

Доктор Паскаль Лавуа (Pascal Lavoie) MD, PhD

Доктор Трэвис де Вульф (Travis J. De Wolfe) PhD

публикация 24 января 2022

Обновлять 30 августа 2024

Процесс рождения влияет на состав микробиоты кишечника...

Доктор Трэвис де Вульф

Cпособ родоразрешения влияет на то, какие бактерии матери попадут в кишечник новорожденного14. При естественном рождении дети получают много кишечных бактерий, которые синтезируют липополисахарид (ЛПС), основной мембранный компонент грамотрицательных бактерий, обучающий иммунную систему реагировать на микробные угрозы15. Дети, рожденные с помощью кесарева сечения, получают больше условно- патогенных микроорганизмов, циркулирующих в больницах¹⁴.

…И созревание иммунной системы

Эти различия в способе первоначальной микробной колонизации могут влиять на последующее созревание компонентов местного врожденного иммунитета, изменяя популяцию протективных регуляторных Т-клеток (Treg), что, в свою очередь, оказывает долгосрочное влияние на физиологию кишечника человека. Созревание Т-клеток и индукция иммунных факторов могут защитить от развития некоторых аутоиммунных заболеваний (сахарный диабет, рассеянный склероз) на более позднем этапе жизни, или, в некоторых случаях, способствовать их развитию^15,16.

Влияние антибиотиков на иммунный ответ

(доктор Паскаль Лавуа)

Антибиотики необходимы для лечения серьезных бактериальных инфекций, при этом избыточное применение антибиотиков (например, в случае вирусных инфекций) может иметь серьезные неблагоприятные последствия для здоровья. У людей старшего возраста длительное применение антибиотиков может привести к чрезмерному росту бактериального кишечного патогена, называемого Clostridioides difficile, с потенциально опасными последствиями для здоровья17. Чрезмерное применение антибиотиков также может способствовать возникновению резистентности к антибиотикам, что может ограничить возможности лечения инфекций в дальнейшем¹⁸. У животных нарушение микробиома кишечника под действием антибиотиков меняет иммунные функции и порог активации иммунного ответа¹⁹. Данные, полученные у людей, показывают, что ненужное применение антибиотиков может увеличить риск развития хронических заболеваний, таких как сахарный диабет I типа, бронхиальная астма, аллергия или даже ожирение²⁰. Длительное применение антибиотиков (более 1 недели) уменьшает разнообразие микробиома кишечника, а преждевременно рожденные дети наиболее уязвимы к действию факторов, нарушающих их микробиом. Длительное применение антибиотиков широкого спектра действия у матери или недоношенного ребенка снижает бактериальное разнообразие кишечника, увеличивая риск развития сепсиса и некротического энтероколита²¹. В целом, данные, полученные у человека, подтверждают концепцию, что микробиом кишечника играет важную роль в развитии детей. Хотя последствия чрезмерного применения антибиотиков у взрослых не столь серьезны, они все же могут влиять на развитие иммунных реакций, поэтому использование антибиотиков в любом возрасте следует ограничить случаями, когда это действительно необходимо.

Понятие «дисбиоз» не универсально и определяется для каждого человека в зависимости от его состояния здоровья. Общее определение дисбиоза — это изменение состава и функций микробиоты, обусловленное рядом внешних и внутренних факторов, ведущее к нарушению равновесия микробной экосистемы⁹.

РИСУНОК 3. Внешние факторы, влияющие на развитие микробиоты новорожденного и иммунной системы слизистой.

По материалам Kalbermatter C et al, 2021¹³

^{На протяжении беременности микробные метаболиты, происходящие из материнской микробиоты и пищи, влияют на развитие иммунной системы плода. После рождения колонизация микробиоты начинается параллельно с развитием иммунной системы. На этом этапе новорожденный все еще зависит от материнских факторов защиты, которые он получает через грудное молоко. В их число входят бактериальные антигены материнского происхождения, которые стимулируют созревание врожденного звена иммунной системы слизистых оболочек. В первые недели жизни в микробиоте кишечника доминируют Enterococcacae, Clostridiaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacteriaceae и Streptococcaceae. Добавление твердой пищи в рацион младенца приводит к увеличению разнообразия микробиоты кишечника, которая постепенно превращается в более взрослую микробиоту. При этом количество Bifidobacteriaceae уменьшается, а Bacteroides, Ruminococcus и Clostridium — увеличивается. Способ родоразрешения, грудное вскармливание, твердая пища и потребление антибиотиков — все это факторы, формирующие микробиоту кишечника и иммунную систему детей раннего возраста.}

ДОКАЗАТЕЛЬСТВО КОНЦЕПЦИИ: микробная колонизация кишечника необходима для развития иммунной системы

(доктор Трэвис де Вульф)

Исследования на мышах, организм которых не содержит микробов, показали важную роль микробиоты в предотвращении нарушений функции иммунной системы²². У стерильных мышей нарушено образование CD4+ Т-хелперных лимфоцитов, однако селективная колонизация их кишечника комменсальными бактериями рода Clostridia может индуцировать выработку этих клеток, которые впоследствии организуют антимикробную защиту в кишечнике и защищают от патогенов²³. Антитела класса IgA — еще один важнейший компонент иммунной системы, образование которого значительно снижено у стерильных мышей. Эти антитела связываются с комменсальными бактериями и препятствуют их выходу из ЖКТ. Селективная колонизация кишечника стерильных мышей штаммами Escherichia coli или Bacteroides вызывает быстрое восстановление/ нормализацию уровня IgA^24,25.

Источники

^{13 Kalbermatter C, Fernandez Trigo N, Christensen S, et al. Maternal Microbiota, Early Life Colonization and Breast Milk Drive Immune Development in the Newborn. Front Immunol. 2021 May 13;12:683022.}

^{14 Shao Y, Forster SC, Tsaliki E, et al. Stunted microbiota and opportunistic pathogen colonization in caesarean-section birth. Nature. 2019 Oct;574(7776):117-121.}

^{15 Wampach L, Heintz-Buschart A, Fritz JV, et al. Birth mode is associated with earliest strain-conferred gut microbiome functions and immunostimulatory potential. Nat Commun. 2018 Nov 30;9(1):5091.}

^{16 Vatanen T, Kostic AD, d'Hennezel E, et al. Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans. Cell. 2016 May 5;165(4):842-53.}

^{17 Guh AY, Kutty PK. Clostridioides difficile Infection. Ann Intern Med. 2018 Oct 2;169(7):ITC49-ITC64.}

^{18 Costelloe C, Metcalfe C, Lovering A, et al. Effect of antibiotic prescribing in primary care on antimicrobial resistance in individual patients: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2010 May 18;340:c2096.}

^{19 Konstantinidis T, Tsigalou C, Karvelas A, et al. Effects of Antibiotics upon the Gut Microbiome: A Review of the Literature. Biomedicines. 2020 Nov 16;8(11):502.}

^{20 Sarkar A, Yoo JY, Valeria Ozorio Dutra S, et al. The Association between Early-Life Gut Microbiota and Long-Term Health and Diseases. J Clin Med. 2021 Jan 25;10(3):459.}

^{21 Walker WA. The importance of appropriate initial bacterial colonization of the intestine in newborn, child, and adult health. Pediatr Res. 2017 Sep;82(3):387-395.}

^{22 Sommer F, Bäckhed F. The gut microbiota--masters of host development and physiology. Nat Rev Microbiol. 2013 Apr;11(4):227-38.}

^{23 Ivanov II, Atarashi K, Manel N, et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell. 2009 Oct 30;139(3):485-98.}