Меланома: трансплантация фекальной микробиоты позволит преодолеть резистентность к анти-pd-1?

Результаты исследования, недавно опубликованного в Science, показывают, что модуляция микробиоты кишечника помогает пациентам с распространенной меланомой вернуть ранее утраченный ответ на иммунотерапию анти-PD-1. Как? Благодаря трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ).

Разработка анти-PD-1-терапии стала одним из основных медицинских достижений последнего десятилетия. Она позволяет получить долгосрочную клиническую пользу пациентам с распространенной меланомой. В доклинических моделях и у онкологических пациентов эффективность этой терапии коррелирует с составом микробиоты кишечника. В этом клиническом исследовании II фазы изучали, можно ли преодолеть устойчивость к анти-PD-1 путем модуляции микробиоты кишечника.

Фекальная микробиота и анти-PD-1: выигрышная комбинация?

Целью данного клинического исследования была оценка безопасности и эффективности ТФМ в сочетании с анти-PD-1-терапией (пембролизумабом) у пациентов с метастатической меланомой, у которых ранее была отмечена рефрактерность к этой терапии. 15 пациентов получали анти-PD-1-терапию (один раз в 3 недели до наступления какого-либо изменения) в сочетании с однократной ТФМ от 7 доноров, у которых ранее был отмечен полный (4 пациента) или частичный (3 пациента) ответ на иммунотерапию. Каждые 12 недель пациентам выполнялось рентгенографическое обследование.

Микробиоту кишечника реципиентов и доноров анализировали с помощью секвенирования методом дробовика. У каждого реципиента выполняли секвенирование одного образца микробиоты, взятого за 7–21 день до ТФМ, и всех образцов, взятых после ТФМ (образцы собирали еженедельно в течение 12 недель, затем каждые 3 недели). Период наблюдения за пациентами в среднем составил 12 месяцев.

ТФМ вызывает изменение кишечной микробиоты

Эта комбинация очень хорошо переносилась и принесла значимую клиническую пользу 6 пациентам, у которых отмечалась регрессия или стабилизация опухолевого процесса в период более года. Медиана выживаемости этих пациентов составила 14 месяцев.

У 15 пациентов после ТФМ состав микробиоты кишечника изменился независимо от характера ответа на иммунотерапию. Состав микробиоты кишечника у 6 пациентов, ответивших на лечение, стал более похож на таковой у доноров, чем пациентов, не ответивших на лечение. В их кишечной микробиоте стало больше видов Firmicutes (Lachnospiraceae и Ruminococcaceae) и Actinobacteria (Bifidobacteriaceae и Coriobacteriaceae) и меньше — Bacteroidetes.

ТФМ и иммунотерапия изменяют иммунный ответ

У 6 пациентов, ответивших на лечение, иммунологические изменения в крови и опухолевых очагах указывают на повышенную активацию иммунных клеток (повышение активации CD8+ Т-клеток, уменьшение уровня ИЛ-8). Кроме того, у ответивших на лечение пациентов были выявлены различные протеомные и метаболические характеристики, которые явно изменялись под действием микробиоты кишечника. С другой стороны, исследователи считают, что не ответившие на лечение пациенты могут быть невосприимчивы к иммунотерапии по ряду причин, связанных с составом их кишечной микробиоты.

Хотя эти результаты требуют дальнейшего изучения в более масштабных клинических исследованиях, с определенной долей уверенности можно утверждать, что только ТФМ в сочетании с применением ингибитора PD-1 достаточно для успешного изменения микробиоты кишечника пациентов и перепрограммирования микроокружения опухоли для преодоления резистентности к иммунотерапии. ТФМ позволяет изменить состав микробиоты, повышая эффективность анти-PD-1-терапии и вызывая клинический ответ у пациентов с меланомой, устойчивой к иммунотерапии.