Melanom:anti-PD-1'e direnci yenmek için dışkı mikrobiyotası nakli mi?

Anti-PD-1, tedavide son on yılın en önemli gelişmelerinden biridir. İleri evre melanomu olan hastalara uzun süreli klinik faydalar sağlamaktadır. Klinik önceki modellerde ve kanser hastalarında bu tedavinin etkililiği bağırsak mikrobiyotasının bileşimiyle ilişkilidir. Bu Faz II klinik çalışmanın amacı bağırsak mikrobiyotası modüle edilerek anti-PD-1 direncinin ortadan kaldırılıp kaldırılamayacağını öğrenmekti.

Dışkı mikrobiyoası ve anti-PD-1: kazandıran bir kombinasyon mu?

Bu klinik çalışmanın amacı, daha öncesinde tedaviye yanıt vermeyen metastatik melanom hastalarında bir anti-PD-1 ilaç (pembrolizumab) ile birlikte DMN'nin güvenliliği ve etkililiğini değerlendirmekti. On beş hastaya bir anti-PD-1 (değişikliğe kadar her 3 haftada bir) ve daha öncesinde immünoterapiye tam (4 hasta) ve kısmi (3 hasta) yanıt verdiği gösterilen yedi donörden tek bir DMN verildi. Her 12 haftada bir radyografik değerlendirmeler yapıldı.
Alıcıların ve donörlerin bağırsak mikrobiyotası saçma dizilemesi yoluyla analiz edildi. Her alıcı için bir DMN öncesi örnek (7 ile 21 gün öncesinden alındı) ve tüm DMN sonrası örnekler (12 hafta boyunca her hafta, sonrasında 3 haftada bir alındı) dizileme yöntemiyle analiz edildi.Hastaların kaydettiği gelişim ortalama 12 ay boyunca takip edildi.

DMN bağırsak mikrobiyotasını değiştiriyor

Bu kombinasyon çok iyi tolere edildi ve bir yılı aşan bir süre tümörde regresyon veya stabilizasyon ile 6 hastada önemli klinik faydalar sağladı.Bu hastalarda medyan sağkalım 14 aydı.
15 DMN hastasının bağırsak mikrobiyotasının bileşimi, hastanın immünoterapiye yanıt verip vermemesinden bağımsız olarak DMN sonrası değişti. Yanıt veren 6 kişinin bağırsak mikrobiyotası bileşimi, yanıt vermeyenlere kıyasla donörlerinkine daha benzer hale geldi. Bağırsak mikrobiyotaları Firmicutes (Lachnospiraceae ve Ruminococcaceae) ve Actinobacteria (Bifidobacteriaceae ve Coriobacteriaceae) türünden daha zengin hale gelirken Bacteroidetes türü azaldı.

DMN ve immünoterapi bağışıklık yanıtını yeniden şekillendiriyor

Yanıt veren 6 kişide, kanda ve tümör bölgesindeki immünolojik değişiklikler bağışıklık hücrelerinin aktivasyonunda artışa işaret etmektedir (artan CD8+ T hücre aktivasyonu, azalan IL-8 sıklığı). Ayrıca yanıt verenlerde belirgin proteomik ve metabolomik işaretler vardı ve bu değişikler anlaşıldığı kadarıyla bağırsak mikrobiyotası tarafından regüle edilmektedir. Dğer yandan araştırmacılara göre, yanıt vermeyenler bağırsak mikrobiyotalarının bileşimi ile bağlantı birden fazla nedenden dolayı immünoterapiye yanıt vermiyor olabilir.

Bu bulgular daha kapsamlı klinik çalışmalar ile daha fazla araştırmayı gerektirse de bu çalışma bir PD-1 inhibitörü ile birlikte verilen tek bir DMN'nin yanıt verenlerin bağırsak mikrobiyotasını başarılı şekilde değiştirmek ve immünoterapi direncini yenmek için tümör mikro-ortamını yeniden programlamaya yeterli olduğunu önermektedir. DMN, mikrobiyotanın bileşimini değiştirerek immünoterapi-refrakter melanom hastalarında anti-PD-1 tedavisinin etkililiğini iyileştirmekte ve klinik yanıtları tetiklemektedir.