Melanoma: transplantação fecal para inibir a resistência aos anti-PD-1?

Este é um dos principais avanços terapêuticos desta década. O tratamento anti-PD-1 apresenta vantagens clínicas a longo prazo para os pacientes portadores de melanoma avançado. Nos modelos pré-clínicos e nos doentes com cancro, a eficácia desta terapia surge relacionada com a composição da microbiota intestinal. Objetivo deste ensaio clínico de fase II: determinar se uma modificação da microbiota intestinal pode superar a resistência aos anti-PD-1.

Microbiota fecal e anti-PD1: uma combinação vencedora?

Este ensaio clínico visa avaliar a segurança e a eficácia do TMF em combinação com um anti-PD-1 (pembrolizumab) em pacientes com melanoma metastático, todos eles anteriormente resistentes a esta terapia. Quinze pacientes receberam, em adição ao anticorpo anti-PD1 (administração a cada 3 semanas até à evolução), um único TMF proveniente de sete dadores que tinham já apresentado resposta total (quatro pacientes) ou parcial (três pacientes) à imunoterapia. Foram realizadas avaliações radiográficas a cada 12 semanas.

A microbiota intestinal dos destinatários e dos doadores foi analisada através de sequenciação shotgun. Para cada destinatário, foram sequenciadas uma amostra pré-TMF (obtida 7 a 21 dias antes) e todas as amostras pós-TMF (recolhidas semanalmente durante 12 semanas, e depois a cada 3 semanas). A evolução dos pacientes foi seguida durante 12 meses, em média.

O TMF reorganiza a microbiota intestinal

Esta combinação, muito bem tolerada, apresentou benefícios clínicos significativos em seis pacientes, com a regressão ou estabilização do tumor durante mais de um ano. Nesses pacientes, a sobrevida média foi de 14 meses.

A composição da microbiota intestinal dos quinze pacientes transplantados diferiu após o transplante, quer respondessem ou não à imunoterapia. Nos seis pacientes que responderam, a composição da microbiota intestinal tornou-se mais semelhante à dos doadores, em comparação com a dos que não responderam. Ela tornou-se nomeadamente mais rica em espécies pertencentes às Firmicutes (Lachnospiraceae e Ruminococcaceae) e Actinobacteria (Bifidobacteriaceae e Coriobacteriaceae), e mais pobre em Bacteroidetes.

O TMF e a imunoterapia redefinem a resposta imunitária

Entre os seis pacientes que responderam, as alterações imunológicas no sangue e nos locais do tumor sugerem um aumento da ativação das células imunitárias (ativação de CD8, diminuição de IL-8). Além disso, apresentaram diferentes assinaturas proteómicas e metabólicas, que parecem reguladas pela microbiota intestinal. Inversamente, os pacientes que não responderam à imunoterapia poderão ser resistente por múltiplas razões, segundo os investigadores, relacionadas com a sua composição intestinal.

Embora estas conclusões necessitem de investigação mais aprofundada com ensaios clínicos em mais larga escala, este estudo destaca que um único transplante fecal administrado com um inibidor de PD1 é suficiente para colonizar com êxito a microbiota intestinal dos pacientes com resposta, e para reprogramar o microambiente tumoral para vencer a resistência à imunoterapia. O TMF altera a composição da microbiota, promovendo a eficácia do anti-PD-1 para induzir respostas clínicas nos pacientes com melanoma refratário à imunoterapia.