Czerniak: czy transplantacja fekalna zwalcza oporność na leki anty-PD-1?

To jedno z największych osiągnięć medycyny w ostatnich dziesięciu latach. Leczenie przeciwciałami anty-PD1 daje w długim terminie korzystne wyniki u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. W modelach przedklinicznych i u pacjentów chorych na raka skuteczność tej terapii jest skorelowana ze składem mikrobioty jelit. Jak cel ma to badanie kliniczne fazy II? Chodzi o ustalenie, czy modyfikacja mikrobioty jelit może zlikwidować oporność na leki anty-PD1.

Mikrobiota fekalna i leki anty-PD1 – bingo?

Celem tego badania klinicznego jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności FMT w połączeniu z lekiem anty-PD1 (pembrolizumabem) u pacjentów chorych na czerniaka z przerzutami. Wszyscy poprzednio okazali się oporni na to leczenie. Piętnastu pacjentów oprócz leku anty-PD1 (podawanego co 3 tygodnie do czasu zaobserwowania zmiany) jedną FMT pochodzącą od siedmiu dawców, którzy wykazali całkowitą (czterech pacjentów) lub częściową (trzech pacjentów) odpowiedź na immunoterapię. Co 12 tygodni przeprowadzano oceny radiograficzne.

Celem tego badania klinicznego jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności FMT w połączeniu z lekiem anty-PD1 (pembrolizumabem) u pacjentów chorych na czerniaka z przerzutami. Wszyscy poprzednio okazali się oporni na to leczenie. Piętnastu pacjentów oprócz leku anty-PD1 (podawanego co 3 tygodnie do czasu zaobserwowania zmiany) jedną FMT pochodzącą od siedmiu dawców, którzy wykazali całkowitą (czterech pacjentów) lub częściową (trzech pacjentów) odpowiedź na immunoterapię. Co 12 tygodni przeprowadzano oceny radiograficzne.

FMT powoduje zmianę mikrobioty jelit

To bardzo dobrze tolerowane połączenie u sześciu pacjentów przyniosło znaczne korzyści kliniczne z regresją lub stabilizacją nowotworu trwającą ponad rok. Średni okres przeżycia u tych pacjentów wynosił 14 miesięcy.

Skład mikrobioty jelit piętnastu pacjentów poddanych transplantacji zmienił się po jej dokonaniu niezależnie od tego, czy reagowali oni na immunoterapię, czy nie. Wśród sześciu pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź, skład mikrobioty jelit bardziej się upodobnił do mikrobioty dawców niż w przypadku pacjentów, u których odpowiedź nie nastąpiła. Przede wszystkim stała się ona bogatsza w gatunki należące do rodzajów Firmicutes (Lachnospiraceae iRuminococcaceae) oraz Actinobacteria (Bifidobacteriaceae i Coriobacteriaceae), a uboższa w Bacteroidetes.

FMT i immunoterapia wpływają na odpowiedź immunologiczną

U sześciu pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, zmiany immunologiczne we krwi oraz w miejscach występowania nowotworu sugerują silniejszą aktywację komórek układu odpornościowego (aktywacja CD8, spadek IL-8). Ponadto u pacjentów wykazujących odpowiedź zaobserwowano różne profili proteomiczne i metaboliczne, które – jak się wydaje – reguluje mikrobiota jelit. Natomiast pacjenci nie odpowiadający na immunoterapię mogą, zdaniem badaczy, być na nią oporni z różnych przyczyn związanych z kompozycją mikrobioty ich jelit.

Mimo że wnioski te wymagają dalej idących analiz obejmujących szerzej zakrojone badania kliniczne, badanie to dowodzi, że jedna transplantacja fekalna podana łącznie z inhibitorem PD1 wystarcza do udanej kolonizacji mikrobioty jelit pacjentów wykazujących odpowiedź i przeprogramowania mikrośrodowiska nowotworu w taki sposób, aby zwalczyć oporność na immunoterapię. FMT zmienia skład mikrobioty, sprzyjając skuteczności terapii anty-PD1 i prowadząc do odpowiedzi klinicznych u pacjentów chorych na czerniaka opornego na immunoterapię.

Źródła:
D Davar, Dzutsev AK, McCulloch JA et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science 2021 Feb 5;371(6529):595-602.