КОММЕНСАЛЬНЫЕ ШТАММЫ CLOSTRIDIALES ОПОСРЕДУЮТ ЭФФЕКТИВНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРОТИВ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ

ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ?

Кишечная микробиота играет важную роль в развитии иммунной системы и поддержании иммунного гомеостаза. Она влияет на иммунную систему как на местном, так и на системном уровне, поддерживая сбалансированный иммунный ответ. Показано, что при широком спектре заболеваний, таких как ожирение, хронические воспалительные заболевания кишечника, нервно-психические расстройства и колоректальный рак (КРР), происходит нарушение микробного баланса (дисбиоз).

КРР, одно из наиболее часто диагностируемых онкологических заболеваний, остается одной из основных причин смерти от онкологических заболеваний в мире и может быть связан как с образом жизни (диета, потребление табака и алкоголя), так и с факторами риска ожирения, каждый из которых ассоциируется с изменениями в составе микробиоты кишечника.

Кишечная микробиота пациентов с КРР отличается от микробиоты здоровых людей: в ней увеличено преобладание таксонов Bacteroides или Fusobacterium [2] и содержится меньше Clostridiales [3]. Большинство колоректальных опухолей обладают низкой иммуногенностью и, следовательно, не отвечают на иммунотерапию, активирующую Т-клетки. Анти-PD-1, анти-PD-L1 и/или анти-CTLA4 моноклональные антитела эффективны только у 4–5% пациентов с КРР с дефицитом репарации ошибочно спаренных оснований или высокой микросателлитной нестабильностью [4]. Недавние исследования показали, что некоторые представители микробиоты кишечника способны модулировать эффективность противоопухолевого лечения [5, 6]. В этом исследовании авторы оценивали способность комбинации четырех бактериальных штаммов, ассоциированных с низкой опухолевой нагрузкой в экспериментальной модели КРР, вызвать эффективный противоопухолевый иммунный ответ.

ЧТО ГЛАВНОЕ В ЭТОМ ИССЛЕДОВАНИИ?

Исследователи отметили, что мыши с низким содержанием представителей Clostridiales (семейства Ruminococcaceae и Lachnospiraceae) в микробиоте имели повышенную восприимчивость к КРР. Исходя из этого, они выбрали комбинацию из четырех видов Clostridiales (CC4): Roseburia intestinalis, Eubacterium hallii (Anaerobutyricum hallii), Faecalibacterium prausnitzii и Anaerostipes caccae, численность которых снижается у пациентов с КРР, для проведения дополнительных оценок на мышиных моделях. Введение CC4 изменяло микробиоту мышей, приводя к увеличению преобладания видов из семейств Ruminococcaceae и Lachnospiraceae. 

В нескольких моделях солидных опухолей (КРР, рак легкого и молочной железы) введение CC4 замедляло рост новообразований. Этот эффект был в основном опосредован лимфоцитами, поскольку исчезал у мышей с отсутствием зрелых лимфоцитов (мыши Rag2 KO). Основными мишенями являются интерферон-гамма-продуцирующие цитотоксические CD8+ Т-клетки, которые обильно инфильтрируют опухоль у животных, получающих CC4. Защитный эффект при КРР также наблюдался при применении каждого из бактериальных штаммов в отдельности, но с разной степенью эффективности (рисунок 1). Терапевтический эффект не был связан с бактериями, продуцирующими бутират.

Наконец, в модели КРР (MC-38) комбинация CC4 превосходила по эффективности анти-PD-1 иммунотерапию. Кроме того, аддитивный эффект не наблюдали у мышей, получавших иммунотерапию в сочетании с комбинацией четырех бактерий.

КАКОВЫ ПРАКТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ?

Это исследование на мышиных моделях солидных опухолей показало, что, помимо адъювантного эффекта в иммунотерапевтическом лечении онкологических заболеваний, некоторые бактерии микробиоты оказывают собственный противоопухолевый эффект. Эти результаты открывают путь к разработке методов противоопухолевой терапии у человека с помощью воздействия на микробиоту кишечника. Новые методы лечения могут использоваться отдельно или в сочетании с другими «стандартными» подходами. Однако группы пациентов, которые могли бы получить наибольшую пользу от нового лечения, еще не определены.