Estirpes de clostridiales comensais mediam a resposta imunitária anticancerígena eficaz contra tumores sólidos

O QUE É QUE JÁ SABEMOS SOBRE ISTO?

A microbiota intestinal desempenha um papel importante no desenvolvimento do sistema imunitário e na manutenção da homeostase imunitária. A microbiota intestinal influencia o sistema imunitário tanto a nível local como sistémico, mantendo uma resposta imunitária equilibrada. Em comum com uma vasta gama de doenças como a obesidade, doença inflamatória crónica do intestino, doenças neuropsiquiátricas e cancro colorretal (CCR), está implicada uma perturbação do equilíbrio microbiano (disbiose).

O CCR, enquanto uma das doenças malignas mais frequentemente diagnosticadas, continua a ser a principal causa de mortes por cancro a nível mundial relacionadas com o estilo de vida (dieta, tabaco, álcool) ou fatores de risco de obesidade, todos intimamente relacionados com alterações na composição da microbiota intestinal saudável.

A microbiota intestinal é alterada em doentes com CCR, com um aumento dos taxa como Bacteroides ou Fusobacterium [2] e uma diminuição dos taxa bacterianos Clostridiales em comparação com indivíduos saudáveis [3]. A maioria dos tumores colorretais têm baixa imunogenicidade e, por conseguinte, não respondem às imunoterapias atuais de ativação de células T. Os anticorpos monoclonais anti-PD-1, anti- PD-L1 e/ou anti-CTLA4 só são eficazes em 4-5% dos tumores do CCR com um defeito de reparação sem correspondência ou instabilidade elevada dos microssatélites [4]. Estudos recentes mostraram como alguns membros da microbiota intestinal são capazes de modular a eficácia dos tratamentos anticancerígenos [5, 6]. Neste estudo, os autores avaliaram se um cocktail de quatro estirpes bacterianas, especificamente associado a uma baixa carga tumoral num modelo experimental de CCR, poderia desencadear uma resposta imunitária antitumoral eficaz.

QUAIS SÃO AS PRINCIPAIS CONCLUSÕES DESTE ESTUDO?

Com base em modelos animais, os autores observaram que os ratinhos com uma microbiota baixa em bactérias Clostridiales (famílias Ruminococcaceae e Lachnospiraceae) tinham uma maior suscetibilidade ao CCR. Com base nestas análises, os autores selecionaram uma combinação de quatro espécies de Clostridiales (CC4), ou seja, Roseburia intestinalis, Eubacterium hallii (Anaerobutyricum hallii), Faecalibacterium prausnitzii e Anaerostipes caccae, cuja abundância diminui em doentes com CCR, para realizar estudos adicionais em modelos de ratinhos. A administração de CC4 teve um efeito na microbiota dos ratinhos, com um aumento das espécies pertencentes às famílias Ruminococcaceae e Lachnospiraceae.

Em vários modelos de cancro sólido, incluindo CCR, cancro do pulmão e da mama, a administração de CC4 retardou o crescimento do tumor. Este benefício foi principalmente mediado por linfócitos, uma vez que desapareceu em ratinhos sem linfócitos maduros (ratinhos Rag2 KO). Os principais candidatos são células T CD8+ citotóxicas produtoras de interferão-gama, que se infiltram de forma massiva no tumor em animais que recebem o CC4. O efeito protetor foi também observado individualmente com cada uma das estirpes bacterianas testadas num modelo CCR, mas com diferentes graus de eficácia (Figura 1). O efeito terapêutico não esteve relacionado com as bactérias produtoras de butirato.

Por último, no modelo CCR (MC-38), o cocktail CC4 teve um efeito superior à imunoterapia anti-PD-1. Além disso, não foi observado qualquer efeito aditivo entre os ratinhos que receberam imunoterapia e as quatro bactérias.

QUAIS SÃO AS CONSEQUÊNCIAS PRÁTICAS?

Este estudo demonstrou que, além de terem um papel adjuvante no tratamento imunoterapêutico do cancro, algumas bactérias da microbiota exercem o seu próprio efeito anticancerígeno em modelos de ratinhos com tumores sólidos. Estes resultados abrem o caminho para o desenvolvimento de tratamentos do cancro no homem com base na microbiota intestinal. Estas terapias poderiam ser utilizadas isoladamente ou em combinação com outros tratamentos “convencionais” anticancerígenos. Contudo, os grupos de doentes que mais beneficiariam com este tipo de abordagem terapêutica ainda estão por determinar.