Cepas de clostridiales comensales implicadas en la respuesta inmunitaria anticancerígena contra los tumores sólidos

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

La microbiota intestinal desempeña una función fundamental en el desarrollo del sistema inmunitario y el mantenimiento de la homeostasis inmunitaria. La microbiota intestinal no influye solo en el sistema inmunitario a escala local, sino también a nivel sistémico, al mantener una respuesta inmunitaria equilibrada. Al igual que en un amplio abanico de enfermedades como la obesidad, las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, los trastornos neuropsiquiátricos y el cáncer colorrectal (CCR), en todas ellas está implicada una perturbación del equilibrio microbiano, es decir, una disbiosis.

El CCR, uno de los tumores malignos diagnosticados con mayor frecuencia, sigue siendo la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en el mundo, con factores de riesgo asociados al estilo de vida (alimentación, tabaco, alcohol) o a la obesidad. Además, todos estos factores están íntimamente relacionados con las modificaciones de la microbiota intestinal sana.

Los pacientes que padecen CCR presentan una microbiota intestinal alterada, con un aumento de ciertos taxones como Bacteroides o Fusobacterium [2], además de una disminución de taxones bacterianos pertenecientes al orden de los Clostridiales, en comparación con personas sanas [3]. La gran mayoría de los tumores colorrectales presentan una baja inmunogenicidad y, por tanto, no responden a las inmunoterapias actuales de activación de los linfocitos T. De hecho, los anticuerpos monoclonales anti-PD-1, anti-PD-L1 y/o anti-CTLA4 solo son eficaces en un 4 a 5% de los tumores CCR, los que presentan un defecto en el sistema de reparación de malos apareamientos o una elevada inestabilidad de microsatélites [4]. Varios estudios recientes han demostrado que ciertos miembros de la microbiota intestinal son capaces de modular la eficacia de los tratamientos anticancerígenos [5, 6]. En el estudio que nos ocupa, los autores intentaron evaluar si un cóctel de 4 cepas bacterianas, específicamente asociado a una baja carga tumoral en un modelo experimental de CCR podría desencadenar una respuesta inmunitaria antitumoral eficaz.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

A partir de modelos animales, los autores han observado que los ratones con una microbiota pobre en bacterias del orden de los Clostridiales (familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae) presentaban mayor susceptibilidad al CCR. A partir de estos análisis y para realizar estudios más minuciosos en modelos con ratones, los autores seleccionaron una mezcla de estas cuatro especies de Clostridiales (CC4): Roseburia intestinalis, Eubacterium hallii (Anaerobutyricum hallii), Faecalibacterium prausnitzii y Anaerostipes caccae, cuya abundancia se encuentra reducida en los pacientes con CCR. La administración de CC4 tuvo repercusiones en la microbiota de los ratones, en concreto, un aumento de las especies pertenecientes a las familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae. En varios modelos de cáncer sólido, como el CCR, el de pulmón y el de mama, la administración de CC4 tenía como efecto ralentizar el crecimiento tumoral. Este beneficio estaba causado en gran medida por los linfocitos, ya que desaparecía en ratones desprovistos de linfocitos maduros (ratones Rag2 KO). Los principales candidatos son los linfocitos T CD8+ citotóxicos productores de interferón γ que infiltran masivamente el tumor en los animales que reciben CC4. El efecto protector también se observó individualmente con cada una de las cepas bacterianas y se probó en un modelo de CCR, pero con un grado de eficacia variable (Figura 1). El efecto terapéutico no estaba relacionado con la producción de butirato de las bacterias. Por último, en el modelo de CCR (MR-38) el cóctel CC4 tuvo un efecto superior a la inmunoterapia por anti-PD-1. Además, no se observó efecto aditivo alguno en los ratones que habían recibido la inmunoterapia y las 4 bacterias.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

This study has shown that in addition to having an adjuvant role in the immunotherapy treatment of cancer, some microbiota bacteria exert their own anti-cancer effect in solid tumour mouse models. These results pave the way to the development of cancer treatments in man based on gut microbiota. These therapies could be used alone or in combination with other “conventional” anti-cancer treatments. However, the patient groups that would benefit most from this type of therapeutic approach are yet to be determined.