Microbiota intestinal, responsável pela variabilidade da resposta às estatinas

As estatinas reduzem o risco de doença cardiovascular aterosclerótica ao inibirem a atividade da enzima HMG-CoA redutase que participa na síntese hepática de LDL (lipoproteínas de baixa densidade). Infelizmente, a sua eficácia nos níveis de LDL varia consideravelmente entre os pacientes e podem ocorrer efeitos secundários, em particular resistência à insulina, o que aumenta o risco de diabetes tipo 2. Para os médicos, a determinação da "dose máxima tolerada" adequada a cada paciente de acordo com as recomendações¹ é muitas vezes feita por tentativa e erro. Essas tentativas e erros fazem perder tempo e podem prejudicar a adesão do paciente ao tratamento.

Um marcador sanguíneo para quantificar a resposta às estatinas

Estudos recentes destacaram já a existência de relação entre a microbiota intestinal e o risco cardiovascular aterosclerótico, e também entre a microbiota e a utilização de estatinas. Investigadores americanos² decidiram desta vez analisar o papel da flora intestinal na resposta às estatinas. Ao metabolizarem as estatinas, as bactérias da microbiota poderão, efetivamente, modular a biodisponibilidade e a atividade dessas moléculas, ou mesmo contribuir para os seus efeitos secundários. Os cientistas, para começar, validaram um marcador da resposta às estatinas, a concentração plasmática do substrato HMG-CoA redutase (HMG), numa coorte americana de 1.848 adultos que incluía 244 tratados com estatinas. O nível de HMG surgiu, de facto, mais elevado nos indivíduos tratados do que nos não tratados, e revelou-se negativamente correlacionado com o nível de LDL no sangue apenas nos indivíduos tratados. Refletiu, também, tanto a intensidade da terapia com estatinas como a presença de variantes genéticas que afetam a resposta ao tratamento em pacientes.

O perfil da microbiota influencia a eficácia e o risco metabólico do tratamento

Os investigadores estudaram depois a associação entre a eficácia das estatinas, medida pela concentração de HMG, o seu efeito no controlo da glicose medido através do índice HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance) e a composição da microbiota intestinal analisada por sequenciação do gene do RNA ribossomal 16S. Descobriram que, associada a um aumento da resposta às estatinas, tanto em termos de eficácia como de efeito prejudicial para o controlo da glicose, estava uma microbiota menos diversificada e mais rica em Bacteroides. Por outro lado, uma flora mais rica em Ruminococcaceae exercerá aparentemente proteção contra esse risco metabólico. Estes resultados foram confirmados numa coorte europeia de 991 indivíduos cuja microbiota intestinal foi sequenciada usando um método diferente.

A caminho de tratamentos por estatina de precisão? 

Estes trabalhos fornecem não apenas uma explicação da variabilidade da resposta às estatinas, mas também uma perspetiva da existência de ferramentas clínicas para a gerir. Efetivamente, a concentração de HMG no plasma pode representar uma fonte de informação adicional à de LDL para se avaliar a eficácia do tratamento. A tomada em consideração da microbiota intestinal dos pacientes poderá igualmente permitir que se preveja a resposta às estatinas, que se melhore essa resposta através de probióticos caso isso seja necessário e, por fim, que se apresente aos pacientes uma estratégia mais personalizada de tratamento das doenças cardiovasculares.