Da diarreia às doenças crónicas: as consequências da disbiose da microbiota intestinal provocada por antibióticos

Antibióticos

O tratamento antibiótico pode, por vezes, ocorrer sem quaisquer efeitos colaterais de curto prazo. No entanto, a disbiose desencadeia diarreia em 35% dos doentes; a longo prazo, alterações de microbiota induzidas por antibióticos podem representar um fator de risco para doenças alérgicas, autoimunes ou metabólicas.

Clostridium difficile spores surrounding a long Cl. difficile bacterium.

Sobre este artigo

Autor

Prof Lynne Mcfarland

Publicado em 26 Agosto 2021

Atualizado em 30 Agosto 2024

Os antibióticos são uma ferramenta poderosa na luta contra infeções bacterianas. No entanto, a pesquisa também descreve efeitos prejudiciais sobre os trilhões de bactérias comensais que vivem no trato intestinal. A disbiose resultante torna a microbiota intestinal incapaz de cumprir as funções protetoras. A curto prazo, a disbiose deixa a porta aberta para patogénicos oportunistas e bactérias multirresistentes. A longo prazo, a microbiota intestinal, apesar de ter um certo grau de resiliência, às vezes não se consegue restaurar por completo^1,2; A disbiose deve assim ser entendida como o abrir caminho para uma série de doenças. Pesquisas mais recentes demonstraram que os antibióticos podem alterar a diversidade bacteriana e a abundância da microbiota a normal e que este impacto pode ser prolongado (tipicamente 8-12 semanas após a interrupção dos antibióticos)^3,4.

A diarreia é efeito adverso mais comum dos antibióticos

Como principal consequência a curto prazo, alguns doentes tratados com antibióticos sofrem uma mudança no trânsito intestinal, resultando na maioria das vezes em diarreia. A incidência de diarreia associada a antibióticos (DAA) depende de vários fatores (idade, tipo de antibiótico, etc.) e pode variar de 5 a 35% dos doentes que tomam antibióticos^3,5,6.

LYNNE MC FARLAND, PhD Epidemiologista Clínica Corpo de Reserva de Saúde Pública Universidade de Washington, Seattle

Nas crianças, essa percentagem pode atingir 80%³. Na maioria das vezes, a diarreia é puramente funcional, causada pela disbiose induzida por antibióticos. Geralmente é de intensidade leve e é autolimitada, com duração de 1-5 dias. Antibióticos que apresentam largo espectro de ação antimicrobiana como clindamicina, cefalosporinas e ampicilina/amoxicilina estão associados a maiores taxas de diarreia⁶.

Os antibióticos são uma descoberta científica extraordinária que salva milhões de vidas, mas a sua utilização excessiva e inapropriada tem agora suscitado sérias preocupações para a saúde, nomeadamente com a resistência aos antibióticos e a disbiose. Vejamos a sua página dedicada.

O papel ambivalente dos antibióticos

Ao destruírem as bactérias responsáveis pelas infeções, também têm impacto na m…

O caso particular de diarreia C. difficile

Em 10 a 20% dos casos, a diarreia resulta da infeção por Clostridioides difficile (anteriormente conhecido como Clostridium difficile) que coloniza a microbiota⁶. Esta bactéria, que persiste no meio ambiente através de esporos, é um gram-positivo, formador de esporos e anaeróbio obrigatório. A infeção ocorre através da ingestão de esporos. Em circunstâncias específicas (por exemplo, disbiose induzida por antibióticos), os esporos podem germinar e as células bacterianas vegetativas deste patogénico oportunista, podem colonizar os intestinos. Na fase infeciosa, o C. difficile produz 2 toxinas que danificam os colonócitos e desencadeiam uma resposta inflamatória com uma variedade de efeitos clínicos, variando de diarreia moderada a colite pseudomembranosa, megacólon tóxico e/ou morte.

FIGURA 2 : Efeitos da disbiose intestinal induzida por antibióticos (Fonte : Queen et al., 2020¹⁰)

Os fatores de risco comuns mais reconhecidos para a infeção com C. difficile (CDI) incluem idade > 65 anos, uso de inibidores da bomba de protões, comorbidades e, claro, o uso de antibióticos. Fator de risco modificável e relevantes para o CDI. A associação de antibióticos com CDI foi estabelecida em hospitais e, mais recentemente, em ambientes comunitários⁷, onde o risco de infeção varia para pessoas expostas a penicilinas, a fluoroquinolonas e maior para os que recebem clindamicina. Quanto às tetraciclinas não desencadeiam risco aumentado⁸. Em ambiente hospitalar, observou se o maior risco de desenvolver CDI para cefalosporinas (de 2ªa 4ªgeração), clindamicina, carbapenemas, trimetoprim - sulfonamidas, fluoroquinolonas e combinações de penicilina⁹.

Quando a microbiota intestinal se torna um reservatório de resistência a antibióticos

Quando expostas a antibióticos, as comunidades microbianas respondem a curto prazo não só alterando a composição, mas também evoluindo, otimizando e disseminando genes resistentes a antibióticos.A microbiota intestinal humana, excessivamente exposta a antibióticos, é agora considerada um reservatório significativo de genes de resistência, tanto em adultos como em crianças². Ao contribuir para a crescente dificuldade de combater infeções bacterianas, a resistência aos antibióticos tornou-se uma das principais preocupações de saúde pública.

Uma porta aberta a doenças não transmissíveis

O desequilíbrio da microbiota intestinal resultante da exposição a antibióticos também é condicionante ao aumentar do risco de várias doenças crónicas por aumentar as respostas inflamatórias local e sistémica, levando a um metabolismo desregulado e comprometimento da homeostase imunológica¹⁰ (Figura 1). O período perinatal é caracterizado pelo desenvolvimento do sistema imunológico juntamente com a maturação da microbiota intestinal. Foi demonstrado ser um momento particularmente sensível, durante o qual a disbiose induzida por antibióticos se traduz em efeitos para a saúde a longo prazo, ou seja, um maior risco de doenças na idade adulta. Entre elas as doenças inflamatórias intestinais (por exemplo, a Doença de Crohn), doenças atópicas (por exemplo, asma) e distúrbios metabólicos (por exemplo, diabetes tipo 2, obesidade).

Caso clínico

por Lynne V. McFarland, PhD

Uma mulher de 53 anos consultou o seu médico, com história de 3 dias de sintomas do trato respiratório (tosse, dor de garganta e corrimento nasal) com febre e fadiga. Sem comorbidades e saudável. O médico prescreveu um exsudado nasofaríngeo e 10 dias de cefaclor oral (500 mg, b.i.d). As culturas de muco foram negativas aos patogénicos.
Internamento hospitalar ao 3º dia, com toma de antibióticos e desenvolvimento de diarreia aguda (fezes aquosas com 6 dejeções por dia, juntamente com cólicas abdominais). Sintomas respiratórios não resolvidos. As culturas laboratoriais (muco e fezes) foram negativas para patogénicos. Com a descontinuação dos antibióticos, a diarreia continuou nos dias seguintes.
O médico prescreveu-lhe eritromicina (500 mg t.i.d.) e um probiótico durante uma semana. Os sintomas respiratórios e a diarreia resolveram-se em quatro dias com alta médica depois de um dia sem complicações.

O que é a Semana Mundial de Conscientização sobre a RAM?

Todos os anos, desde 2015, a OMS organiza a Semana Mundial de Conscientização sobre a RAM (WAAW), que tem como objetivo aumentar a sensibilização para a resistência aos antimicrobianos a nível global. Realizada entre 18 e 24 de novembro, esta campanha incentiva o público em geral, os profissionais de saúde e os decisores a utilizarem cuidadosamente os antimicrobianos, a fim de evitar o surgimento de uma maior resistência aos antimicrobianos.

Fontes

^{1 Dethlefsen L, Relman DA. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108 Suppl 1(Suppl 1):4554-4561.}

^{2 Francino MP. Antibiotics and the Human Gut Microbiome: Dysbioses and Accumulation of Resistances. Front Microbiol. 2016;6:1543.}

^{3 McFarland LV, Ozen M, Dinleyici EC et al. Comparison of pediatric and adult antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. World J Gastroenterol. 2016;22(11):3078-3104.}

^{4 Kabbani TA, Pallav K, Dowd SE et al. Prospective randomized controlled study on the effects of Saccharomyces boulardii CNCM I-745 and amoxicillin-clavulanate or the combination on the gut microbiota of healthy volunteers. Gut Microbes. 2017;8(1):17-32.}

^{5 Bartlett JG. Clinical practice. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002;346:334-9.}

^{6 Theriot CM, Young VB. Interactions Between the Gastrointestinal Microbiome and Clostridium difficile. Annu Rev Microbiol. 2015;69:445-461.}

^{7 Kuntz JL, Chrischilles EA, Pendergast JF et al. Incidence of and risk factors for community-associated Clostridium difficile infection: a nested casecontrol study. BMC Infect Dis. 2011;11:194.}

^{8 Brown KA, Khanafer N, Daneman N et al. Meta-analysis of antibiotics and the risk of community-associated Clostridium difficile infection. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(5):2326-2332.}

^{9 Slimings C, Riley TV. Antibiotics and hospital-acquired Clostridium difficile infection: update of systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2014;69(4):881-891.}

^{10 Queen J, Zhang J, Sears CL. Oral antibiotic use and chronic disease: long-term health impact beyond antimicrobial resistance and Clostridioides difficile. Gut Microbes. 2020;11(4):1092-1103.}