Diarreia e o papel da microbiota

A relação entre a microbiota e a diarreia

A diarreia pode envolver vários mecanismos (tabela 1), e a maioria deles está relacionada com o papel da microbiota:

• • A proteção do equilíbrio microbiano. Este estado, conhecido como eubiose, é fundamental para a saúde do corpo humano, pois impede e retarda a expansão dos agentes patogénicos. A perturbação do equilíbrio entre as principais estirpes microbianas, conhecida como disbiose, pode aumentar a suscetibilidade a infeções e contribuir para a diarreia. A literatura geralmente indica que a diarreia representa uma disbiose importante e que o grau de disbiose está relacionado com a etiologia e a fase da diarreia [6]. Após a diarreia aguda, a taxonomia da microbiota muda muito. Nas fases iniciais da diarreia, os anaeróbios facultativos de crescimento rápido, como as Proteobactérias (principalmente Enterobacteriaceae/Escherichia coli) e os Streptococcus (principalmente Streptococcus salivarius e Streptococcus gallolyticus) dominam e favorecem o desaparecimento drástico dos anaeróbios obrigatórios comensais do intestino (Blautia, Prevotella, Faecalibacterium, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, etc.) [2, 3]. A consequência é que os ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) também diminuem e a integridade da barreira intestinal começa a estar ameaçada, levando possivelmente à permeabilidade intestinal. Na fase de recuperação após a diarreia, um modelo proposto mostra que, na fase intermédia, existe uma abundância de Bacteroides (o 7.º dia desde o início da doença). Ao mesmo tempo, na fase tardia, predominam Prevotella e Firmicutes produtoras de SCFA [4, 5].
   
• Proteção contra invasores patogénicos. A comunidade microbiana da microbiota intestinal compete por recursos, produz substâncias antimicrobianas e atua como uma barreira contra os enteropatógenos. Foi demonstrado que as bactérias benéficas do intestino, como certas estirpes de Bifidobacteria e Lactobacilli, têm efeitos benéficos na diarreia infeciosa causada por rotavírus em crianças pequenas. No entanto, não existem ensaios clínicos que o demonstrem [6].
   
• Regulação do sistema imunitário. A microbiota intestinal ajuda a educar e a modular as respostas imunitárias, promovendo a tolerância a substâncias inofensivas e a defesa contra agentes patogénicos. A desregulação da resposta imunitária devido a desequilíbrios da microbiota pode contribuir para a inflamação e a diarreia. Após a administração de antibióticos para a diarreia induzida por Clostridioides difficile, como a vancomicina, observa-se uma abundância relativa reduzida de Bacteroidetes e Firmicutes, enquanto as Proteobacteria e Fusobacteria aumentam e conduzem a uma diminuição do propionato de SCFA, criando premissas para a inflamação [7].
   
• Manutenção da função intestinal e do metabolismo. As bactérias benéficas fermentam as fibras alimentares para produzir ácidos gordos de cadeia curta (AGCC), como o acetato, o propionato e o butirato. Os AGCC contribuem para a manutenção de um revestimento intestinal saudável, promovem a absorção de água e fornecem uma fonte de energia para os colonócitos. Os desequilíbrios entre as estirpes bacterianas podem afetar estas funções, levando a diarreia funcional devido à diminuição da produção de AGCC. O aumento da sua produção melhora a absorção dos fluidos do cólon. [8].

Doenças diarreicas e gestão do microbiota

Diarreia infeciosa

As infeções intestinais bacterianas, virais ou parasitárias causam diarreia aguda e são frequentemente transmitidas através de água contaminada. A maioria dos casos de diarreia melhora em poucos dias, mas a diarreia grave pode levar a uma desidratação séria e pode tornar-se letal [9].

O rotavírus continua a ser a principal causa de mortes associadas à diarreia em crianças [11], e a gestão desta doença viral envolve geralmente hidratação oral ou intravenosa, adaptada à gravidade da desidratação [12]. Além disso, com base nas conclusões mais recentes do comité ESPGHAN (2023) [13], os prestadores de cuidados de saúde podem sugerir determinadas estirpes probióticas para episódios gastroentéricos agudos em crianças, reconhecendo o seu potencial (certeza da evidência: baixa; grau de recomendação: fraco) para diminuir a duração da diarreia, e/ou o tempo de internamento hospitalar, e/ou o volume de descarga fecal. No entanto, um ensaio aleatório, em dupla ocultação, controlado em crianças bolivianas com diarreia aguda por rotavírus demonstrou uma diminuição da duração da diarreia utilizando uma solução de reidratação oral mais uma mistura de probióticos em comparação com uma solução de reidratação simples [11].

Diarreia do viajante

Mais de 60% dos adultos de países desenvolvidos que viajam para países em desenvolvimento sofrem de diarreia aguda, também conhecida como diarreia do viajante (DT). Os agentes patogénicos mais frequentemente identificados e implicados nos episódios de diarreia do viajante são Escherichia coli, Campylobacter jejuni, espécies de Salmonella e espécies de Shigella. Assim, as estratégias de tratamento recomendadas incluem a terapia antibiótica com azitromicina ou fluoroquinolonas para casos moderados a graves [14]. Contudo, os antibióticos não são recomendados para prevenir a DT, devido à insuficiência de provas da sua eficácia profilática e, em parte, devido ao risco de resistência aos antibióticos [15].

Existem dados contraditórios relativamente à eficácia dos probióticos na prevenção da diarreia do viajante [16]. Uma revisão sistemática e meta-análise comparou a eficácia da rifaximina e dos probióticos na prevenção da DT [14].

Diarreia associada a antibióticos

Os antibióticos são um dos medicamentos mais prescritos e representam um tratamento eficaz para várias patologias infeciosas [17]. Uma das complicações associadas à terapêutica antibiótica é a diarreia associada a antibióticos (DAA), que ocorre em 5%-35% dos doentes que recebem antibioterapia [18]. A DAA pode ser definida como três ou mais fezes líquidas ou soltas por dia, durante pelo menos dois dias consecutivos, que está estritamente relacionada com a administração de antibióticos e nenhuma outra causa [14]. O maior risco é atribuído às aminopenicilinas, cefalosporinas e clindamicina, que têm como alvo principal os anaeróbios [19].

A ausência de um agente infecioso identificado na DAA pode ser explicada pelo efeito tóxico direto dos antibióticos na mucosa intestinal, que pode causar diarreia. Devido às suas propriedades benéficas, os probióticos estão agora a ser investigados e utilizados tanto para o tratamento como para a profilaxia da DAA [16, 18].

Diarreia associada a Clostridioides difficile

A infeção por Clostridioides difficile (CD) é a causa mais comum de diarreia nosocomial associada a antibióticos em adultos. Os fatores de risco incluem idade superior a 65 anos, hospitalização prolongada em cuidados intensivos e administração de antibióticos (fluoroquinolonas, clindamicina, cefalosporinas e betalactâmicos, em particular) ou inibidores da bomba de protões.

Durante a antibioterapia, os anaeróbios que produzem AGCC podem desaparecer devido a alterações induzidas pelos antibióticos na microbiota intestinal, que podem também perturbar o metabolismo dos hidratos de carbono e da bílis e causar um desequilíbrio osmótico. Após a ingestão de antibióticos, são afetadas as três barreiras intestinais: as células epiteliais intestinais, a camada de muco e péptidos antimicrobianos e a camada imunoprotetora composta por diferentes células imunitárias e várias biomoléculas (figura 1). Esse evento pode interferir na produção de mucina, citocinas e peptídeos antimicrobianos, desregulando a função intestinal e levando a outras infeções ou mesmo causando episódios recorrentes de infeções. A Associação Americana de Gastroenterologia (AGA) recomenda condicionalmente probióticos específicos para a prevenção da infeção por DC em indivíduos que tomam antibióticos, observando que a qualidade da evidência é baixa [20].

Descobertas emergentes e o futuro da gestão da diarreia

Os recentes avanços na investigação da microbiota, incluindo a análise metagenómica e o transplante microbiano, estão a revolucionar a nossa abordagem ao tratamento da diarreia (figura 2).

Existem poucos dados sobre os pré-bióticos e as fibras no tratamento da diarreia (tabela 2). Aparentemente, os pré-bióticos são mais propensos a prevenir e tratar a recorrência da diarreia. Ao mesmo tempo, as fibras, principalmente as viscosas, são mais indicadas nos episódios agudos devido à sua capacidade de retenção de água. Outras opções terapêuticas envolvem, em alguns casos, a administração de probióticos e (tabela 3), em casos graves, o uso de transplante de microbiota fecal (FMT).

O fascinante percurso da descoberta da FMT tem raízes na China antiga, onde Ge Hong tratava doentes com diarreia grave utilizando uma “sopa amarela” constituída por uma suspensão de fezes. Nos tempos modernos, o Dr. Ben Eiseman utilizou enemas fecais de indivíduos saudáveis para tratar a enterocolite pseudomembranosa em 1958. Atualmente, existe um interesse crescente no transplante de microbiota fecal (FMT) como tratamento para a infeção recorrente por Clostridioides difficile (CDI), o que aponta para a sua utilidade [22]. Estão em curso investigações sobre a sua eficácia na doença inflamatória intestinal, diabetes, cancro, cirrose hepática e doenças cerebrais como a doença de Parkinson [23]. Os benefícios da utilização da FMT em doentes com diarreia baseiam-se na ideia de que a flora microbiana saudável introduzida através da FMT tem a capacidade de superar os agentes patogénicos e restaurar a composição de um microbioma intestinal saudável (figura 3).