Diarrea y la función de la microbiota

La relación entre microbiota y diarrea

La diarrea puede implicar a numerosos mecanismos (cuadro 1), la mayoría de los cuales están relacionados con la función de la microbiota:

• Protección del equilibrio microbiano. Este estado, conocido como eubiosis, es fundamental para la salud del cuerpo humano, porque previene y ralentiza la expansión de patógenos. La alteración del equilibrio entre las principales cepas microbianas, conocida como disbiosis, puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones y contribuir a la diarrea. En general, las publicaciones indican que la diarrea representa una disbiosis importante, y que el grado de disbiosis está relacionado con la etiología y la fase de la diarrea [6]. Tras una diarrea aguda, la taxonomía de la microbiota cambia considerablemente. En las fases tempranas de la diarrea, los anaerobios facultativos de crecimiento rápido como Proteobacterias (principalmente Enterobacteriaceae/ Escherichia coli) y Streptococcus (principalmente Streptococcus salivarius y Streptococcus gallolyticus) dominan y favorecen la desaparición drástica de los comensales anaerobios estrictos del intestino (Blautia, Prevotella, Faecalibacterium, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, etc.) [2, 3]. La consecuencia es que los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) también disminuyen, y la integridad de la barrera intestinal empieza a verse amenazada, lo que es posible que produzca permeabilidad intestinal. En la etapa de recuperación después de la diarrea, un modelo propuesto muestra que en la fase intermedia hay una abundancia de Bacteroides (el 7o día desde la aparición de la enfermedad). Al mismo tiempo, en la fase tardía, dominan Prevotella y Firmicutes, productores de AGCC [4, 5]
   
• Protección contra invasores patógenos. La comunidad microbiana de la microbiota intestinal compite por recursos, produce sustancias antimicrobianas y actúa como una barrera contra los enteropatógenos Se ha demostrado que bacterias beneficiosas, como ciertas cepas de Bifidobacteria y Lactobacilli, tienen efectos beneficiosos en la diarrea infecciosa causada por rotavirus en niños pequeños. Sin embargo, no se han realizado ensayos clínicos que lo demuestren [6].
   
• Regulación del sistema inmunitario. La microbiota intestinal ayuda a educar y a modular las respuestas inmunitarias, al promover la tolerancia a sustancias inocuas y la defensa frente a patógenos. La desregulación de la respuesta inmunitaria debida a desequilibrios de la microbiota puede contribuir a la inflamación y a la diarrea. Después de tomar antibióticos frente a una diarrea provocada por Clostridioides difficile, como la vancomicina, se observa una menor abundancia relativa de Bacteroidetes y Firmicutes, mientras que hay un aumento de Proteobacteria y Fusobacterisa, lo que conduce a una disminución del propionato de los AGCC. Esto crea las condiciones para la inflamación [7].
   
• Mantenimiento de la función y el metabolismo intestinales. Las bacterias beneficiosas fermentan las fibras alimentarias para producir ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como acetato, propionato y butirato. Los AGCC ayudan a mantener una mucosa intestinal sana, promueven la absorción de agua y ofrecen una fuente de energía a los colonocitos. Los desequilibrios entre cepas bacterianas pueden afectar a estas funciones y provocar una diarrea funcional causada por la disminución de la producción de AGCC. Una mayor producción favorece la absorción del líquido colónico [8].

Enfermedades diarreicas y abordaje de la microbiota

Diarrea infecciosa

Las infecciones intestinales bacterianas, víricas o parasitarias provocan diarrea aguda y suelen propagarse a través del agua contaminada. En la mayoría de casos la diarrea mejora en unos pocos días, pero una diarrea intensa puede causar una deshidratación grave y llegar a ser letal [9].

El rotavirus sigue siendo la principal causa de muerte asociada a la diarrea en niños [11], y el tratamiento de esta enfermedad vírica suele consistir en hidratación oral o intravenosa, según la gravedad de la deshidratación [12]. Además, basándose en las últimas conclusiones del comité de la ESPGHAN (2023) [13], los profesionales sanitarios podrían sugerir ciertas cepas probióticas para los episodios gastroentéricos agudos en niños, reconociendo su potencial (nivel de la evidencia: baja; grado de recomendación: débil) para disminuir la duración de la diarrea, y/o la estancia hospitalaria, y/o el volumen de descarga fecal. Sin embargo, un ensayo aleatorizado, controlado y con doble ciego, de niños bolivianos con diarrea aguda por rotavirus, demostró una disminución de la duración de la diarrea mediante el uso de una solución de rehidratación oral más una mezcla de probióticos en comparación con una solución de hidratación simple [11].

Diarrea del turista

Más del 60 % de los adultos de países desarrollados que viajan a países en desarrollo padecen diarrea aguda, también conocida como diarrea del turista (DT). Los patógenos identificados con mayor frecuencia en episodios de diarrea del turista son Escherichia coli, Campylobacter jejuni, y Salmonella spp y Shigella spp. Por lo tanto, las estrategias de tratamiento recomendadas incluyen el tratamiento antibiótico con azitromicina o fluoroquinolonas para los casos moderados a graves [14]. Sin embargo, los antibióticos no están recomendados para evitar la DT, debido a la insuficiencia de pruebas de su eficacia profiláctica y, en parte, al riesgo de resistencia a los antibióticos [15].

Existen datos contradictorios sobre la eficacia de los probióticos en la prevención de la diarrea del turista [16]. Una revisión sistemática y un metanálisis compararon la eficacia de la rifaximina y los probióticos en la prevención de la DT [15].

Diarrea asociada a antibióticos

Los antibióticos son uno de los medicamentos más recetados, y son un tratamiento eficaz para numerosas patologías infecciosas [17]. Una de las complicaciones asociadas con la terapia antibiótica es la diarrea asociada a antibióticos (DAA), que se produce en el 5 %-35 % de los pacientes que reciben tratamiento con antibióticos [18]. La DAA se puede definir como tres o más deposiciones acuosas o blandas al día durante al menos dos días consecutivos, que estén relacionadas estrictamente con la toma de antibióticos y no tengan ninguna otra causa [16]. El riesgo más alto se atribuye a las aminopenicilinas, las cefalosporinas y la clindamicina, que atacan principalmente a los anaerobios [19].

La falta de un agente infeccioso identificado en la DAA puede explicarse por el efecto tóxico directo de los antibióticos en la mucosa intestinal, que puede causar diarrea. Debido a sus propiedades beneficiosas, se están investigando y utilizando probióticos tanto para el tratamiento como para la profilaxis de la DAA [16, 18].

Diarrea asociada a Clostridioides difficile

La infección por Clostridioides difficile (CD) es la causa más frecuente de diarrea nosocomial asociada a antibióticos en adultos. Los factores de riesgo son una edad superior a los 65 años, una hospitalización prolongada en cuidados intensivos y la administración de antibióticos (fluoroquinolonas, clindamicina, cefalosporinas y betalactámicos en particular) o de inhibidores de la bomba de protones.

Durante el tratamiento con antibióticos, los anaerobios que producen AGCC pueden desaparecer debido a las alteraciones de la microbiota intestinal provocadas por los antibióticos, que además pueden perturbar el metabolismo de los hidratos de carbono y la bilis y provocar un desequilibrio osmótico. Tras la toma de antibióticos, las tres barreras intestinales se ven afectadas: las células intestinales epiteliales, la capa de mucosidad y péptidos antimicrobianos, y la capa inmunoprotectora compuesta por distintas células inmunitarias y diferentes biomoléculas (figura 1). Este evento puede interferir con la producción de mucinas, citocinas y péptidos antimicrobianos, desestabilizando la función intestinal y dando lugar a otras infecciones o incluso causando episodios recurrentes de infecciones. La Asociación Americana de Gastroenterología (AGA) recomienda con reservas probióticos específicos para prevenir la infección por CD en pacientes que toman antibióticos, y señala que la calidad de los datos probatorios es baja [20].

Nuevos descubrimientos y el futuro del abordaje de la diarrea

Avances recientes en la investigación de la microbiota, como el análisis metagenómico y el trasplante microbiano están revolucionando nuestro enfoque del abordaje de la diarrea (figura 2).

Hay pocos datos sobre los prebióticos y las fibras para el tratamiento de la diarrea (cuadro 2). Parece ser que los prebióticos son más indicados para prevenir y tratar las diarreas recidivantes. Al mismo tiempo, las fibras, principalmente las viscosas, están más indicadas durante los episodios agudos, debido a su capacidad de retención de agua. Otras opciones terapéuticas implican, en algunos casos, la toma de probióticos y (cuadro 3), en casos graves, el uso del trasplante de microbiota fecal (TMF).

La fascinante trayectoria del descubrimiento del TMF se remonta a la antigua China, donde Ge Hong trataba a los pacientes con diarrea grave con una “sopa amarilla” que consistía en una suspensión de heces. Más recientemente, el Dr. Ben Eiseman utilizó enemas fecales de personas sanas para tratar enterocolitis pseudomembranosa en 1958. En la actualidad, existe un creciente interés por el trasplante de microbiota fecal (TMF) como tratamiento para la infección recidivante por Clostridioides difficile (CDI), lo que pone de manifiesto su utilidad [22]. Se está investigando su eficacia en enfermedades inflamatorias intestinales, diabetes, cáncer, cirrosis hepática y enfermedades cerebrales como el Parkinson [23]. Los beneficios de usar el TMF en pacientes con diarrea se basan en la idea de que la flora microbiana sana introducida mediante el TMF tiene la capacidad de superar a los patógenos y de restablecer la composición de un microbioma intestinal sano (figura 3).