Диарея и роль микробиоты

Связь между микробиотой и диареей

Диарея может быть обусловлена различными механизмами (таблица 1), большинство из которых связаны с микробиотой:

• Защита микробного баланса, состояния, известного как эубиоз, имеет основополагающее значение для здоровья человека, так как предотвращает и замедляет распространение патогенов. Нарушение баланса между основными микробными штаммами, известное как дисбиоз, может повысить восприимчивость к инфекциям и способствовать возникновению диареи. В литературе обычно указывается, что диарея представляет собой серьезный дисбиоз и что степень дисбиоза связана с этиологией и стадией диареи [6]. После острой диареи таксономический состав микробиоты сильно меняется. На ранних стадиях диареи доминируют факультативные быстрорастущие анаэробы, такие как Proteobacteria (в основном Enterobacteriaceae / Escherichia coli) и Streptococcus (в основном Streptococcus salivarius и Streptococcus gallolyticus), которые способствуют резкому исчезновению облигатных анаэробных комменсалов кишечника (Blautia, Prevotella, Faecalibacterium, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae и т. д.) [2, 3]. В результате снижаются уровни короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и нарушается целостность кишечного барьера, что может привести к повышению проницаемости кишечника. В фазе восстановления после диареи предлагаемая модель показывает, что в средней стадии (7-й день с момента начала заболевания) наблюдается преобладание Bacteroides. На поздних стадиях доминируют Prevotella и КЦЖК-продуцирующие Firmicutes [4, 5].
   
• Защита от патогенных микробов. Микробное сообщество кишечной микробиоты конкурирует за ресурсы, вырабатывает противомикробные вещества и действует как барьер против энтеропатогенов. Доказано, что полезные бактерии в кишечнике, такие как некоторые штаммы Bifidobacteria and Lactobacilli, оказывают положительные эффекты у детей младшего возраста при инфекционной диарее, вызванной ротавирусом. Однако клинические исследования, подтверждающие это, отсутствуют [6].
   
• Регуляция иммунной системы. Кишечная микробиота помогает обучать и модулировать иммунные реакции, повышая толерантность к безвредным веществам и защищая от патогенов. Нарушение регуляции иммунного ответа из-за дисбаланса микробиоты может способствовать развитию воспаления и диареи. После лечения диареи, вызванной Clostridioides difficile, с помощью антибиотиков, таких как ванкомицин, наблюдается снижение относительной численности Bacteroidetes и Firmicutes и увеличение численности Proteobacteria и Fusobacteria, что приводит к снижению продукции КЦЖК пропионата и создает предпосылки для воспаления [7].
   
• Поддержание функций кишечника и метаболизма. Полезные бактерии ферментируют пищевые волокна с образованием короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), таких как ацетат, пропионат и бутират. КЦЖК способствуют поддержанию здоровья слизистой оболочки кишечника, поглощению воды и являются источником энергии для колоноцитов (эпителиальных клеток слизистой кишечника). Дисбаланс между бактериальными штаммами может влиять на эти функции, что приводит к функциональной диарее из-за снижения продукции КЦЖК. Увеличение их продукции усиливает всасывание воды в толстой кишке. [8].

Заболевания, проявляющиеся диареей, и воздействие на микробиоту.

Инфекционная диарея

Бактериальные, вирусные или паразитарные инфекции кишечника вызывают острую диарею и часто распространяются через загрязненную воду. В большинстве случаев симптомы диареи улучшаются в течение нескольких дней, но тяжелая диарея может привести к серьезному обезвоживанию и даже смерти [9].

Ротавирусы остаются основной причиной смерти детей от диареи [11]. Лечение этого вирусного заболевания обычно включает пероральную или внутривенную гидратацию в соответствии с тяжестью обезвоживания [12]. На основании последнего заключения комитета ESPGHAN (2023) [13], поставщики медицинских услуг могут предложить определенные пробиотические штаммы при остром гастроэнтерите у детей — это подтверждает их возможность (достоверность доказательств: низкая; степень рекомендации: слабая) уменьшать продолжительность диареи и/или пребывания в больнице и/или объема диареи. Однако, результаты рандомизированного пластинкадвойного слепого контролируемого исследования боливийских детей с острой ротавирусной диареей показали уменьшение продолжительности диареи при использовании комбинации раствор для пероральной регидратации плюс смесь пробиотиков по сравнению с только раствором для пероральной регидратации [11].

Диарея путешественников

Более 60% взрослых людей из развитых стран, путешествующих в развивающиеся страны, испытывают острую диарею, также известную как диарея путешественников (ДП). Наиболее часто выявляемыми патогенами в таком случае являются Escherichia coli, Campylobacter jejuni, виды Salmonella и Shigella. Рекомендуемые стратегии лечения включают антибиотикотерапию азитромицином или фторхинолонами при умеренных и тяжелых эпизодах [14]. Однако, антибиотики — не лучший вариант для профилактики ДП в связи с недоказанностью их профилактической эффективности и, отчасти, из-за риска развития антибиотикорезистентности [15].

Имеются противоречивые данные относительно эффективности пробиотиков в качестве средства профилактики диареи путешественников [16]. В одном систематическом обзоре и метаанализе сравнивали эффективность рифаксимина и пробиотиков в профилактике ДП. [15].

Антибиотик-ассоциированная диарея

Антибиотики — одни из наиболее часто назначаемых лекарственных средств. Они позволяют эффективно бороться со многими инфекционными заболеваниями [17]. Одним из осложнений антибиотикотерапии является антибиотик-ассоциированная диарея (ААД), которая встречается у 5-35% пациентов, получающих антибиотики [18]. ААД можно определить как наличие трех или более эпизодов водянистого или жидкого стула в день минимум два дня подряд, строго связанных с применением антибиотиков и не имеющих другой причины [14]. Самый высокий риск связан с аминопенициллинами, цефалоспоринами и клиндамицином, которые в первую очередь нацелены на анаэробы [19].

Отсутствие идентифицируемого инфекционного агента при ААД можно объяснить прямым токсическим действием антибиотиков на слизистую оболочку кишечника, что может вызвать диарею. Благодаря своим полезным свойствам пробиотики в настоящее время исследуются и используются как для лечения, так и для профилактики ААД [16, 18].

Clostridium difficile-ассоциированная диарея

Инфекция, вызванная Clostridioides difficile (CD), является наиболее частой причиной внутрибольничной антибиотик-ассоциированной диареи у взрослых. Факторы риска включают возраст старше 65 лет, длительное нахождение в отделении интенсивной терапии и назначение антибиотиков (в частности, фторхинолонов, клиндамицина, цефалоспоринов и бета-лактамов) или ингибиторов протонной помпы.
Во время антибиотикотерапии анаэробы, продуцирующие КЦЖК, могут исчезнуть из-за вызванных антибиотиками изменений в кишечной микробиоте, которые также могут нарушать метаболизм углеводов и желчи и вызывать осмотический дисбаланс. Антибиотики влияют на все три кишечных барьера: эпителиальные клетки, слой слизи и антимикробных пептидов и иммунопротекторный слой, состоящий из различных иммунных клеток и биомолекул (рисунок 1). В результате могут нарушаться выработка муцина, цитокинов и антимикробных пептидов, функции кишечника, возникать другие инфекции или даже рецидивирующие эпизоды инфекций. Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA) условно рекомендует определенные пробиотики для профилактики CD-ассоциированной инфекции у лиц, получающих антибиотики, хотя и отмечает низкое качество доказательств [20].

Новые открытия и будущее лечения диареи

Недавние прорывы в исследованиях микробиоты, включая метагеномный анализ и микробную трансплантацию, могут кардинально изменить подходы к лечению диареи (рисунок 2).

Имеются ограниченные данные о применении пребиотиков и клетчатки в лечении диареи (таблица 2). По-видимому, пребиотики более подходят для профилактики и лечения рецидивирующей диареи. В то же время пищевые волокна, в основном нетвердые, более показаны во время острых эпизодов благодаря их способности удерживать воду. Другие варианты лечения включают, в некоторых случаях, использование пробиотиков и (таблица 3), в тяжелых случаях, трансплантацию фекальной микробиоты (ТФМ).

История открытия ТФМ уходит корнями в древний Китай, где Ге Хун лечил пациентов с тяжелой диареей с помощью «желтого супа», состоящего из фекалий. В новое время доктор Бен Айзман использовал клизмы с фекалиями здоровых людей для лечения псевдомембранозного энтероколита еще в 1958 году. В настоящее время растет интерес к трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) как методу лечения рецидивирующей инфекции, вызванной Clostridioides difficile (CDI), что указывает на ее полезность [22]. Продолжаются исследования по оценке эффективности ТФМ при воспалительных заболеваниях кишечника, сахарном диабете, онкологических заболеваниях, циррозе печени и заболеваниях головного мозга (болезнь Паркинсона) [23]. Убеждение в пользе ТФМ при диарее основано на идее, что здоровая микробная флора в составе фекального трансплантата способна вытеснить патогены и восстановить здоровый состав кишечного микробиома (рисунок 3).