Diyare ve mikrobiyotanın rolü

Mikrobiyota ve diyare arasındaki ilişki

İshal çeşitli mekanizmalar içerebilir (tablo 1) ve bunların çoğu mikrobiyotanı ile ilişkilidir:

• Mikrobiyal dengenin korunması, öbiyosis olarak bilinen bu durum, patojenlerin yayılmasını önlediği ve yavaşlattığı için insan vücudunun sağlığı için bir gerekliliktir. Disbiyoz olarak bilinen ana mikrobiyal suşlar arasındaki dengenin bozulması, enfeksiyonlara duyarlılığı artırabilir ve ishale katkıda bulunabilir. Literatürler genel olarak ishalin önemli bir hastalık olduğunu göstermektedir ve disbiyoz derecesinin ishalin etiyolojisi ve evresi ile ilişkili olduğu belirtilmiştir [6]. Akut ishalin ardından mikrobiyotanın taksonomisi çok değişir. İshalin erken evrelerinde, Proteobacteria (çoğunlukla Enterobacteriaceae/Escherichia coli) ve Streptococcus (çoğunlukla Streptococcus salivarius ve Streptococcus gallolyticus) gibi fakültatif hızlı büyüyen anaeroblar baskındır ve zorunlu anaerobik bağırsak kommensallerinin (Blautia, Prevotella, Faecalibacterium, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, vb.) [2, 3]. Bunun sonucunda kısa zincirli yağ asitleri (SCFA) azalır ve bağırsak bariyerinin bütünlüğü tehdit altına girerek muhtemelen bağırsak geçirgenliğine de yol açar. İshal sonrası iyileşme evresinde, önerilen bir modele göre, bağırsakta orta aşamada, bol miktarda Bakteroid vardır (hastalığın başlangıcından itibaren 7th gün). Aynı zamanda, geç evrede Prevotella ve SCFA üreten Firmicutes baskındır [4, 5].
• Patojenik invasyonlara karşı koruma. Bağırsak mikrobiyotasının mikrobiyal topluluğu kaynaklar için rekabet eder, antimikrobiyal maddeler üretir ve enteropatojenlere karşı bir bariyer görevi görür. Bazı Bifidobacteria ve Lactobacilli türleri gibi bağırsaktaki yararlı bakterilerin, küçük çocuklarda rotavirüsün neden olduğu bulaşıcı ishal üzerinde yararlı etkileri olduğu gösterilmiştir. Ancak bunu gösteren klinik çalışmalar bulunmamaktadır [6].
• Bağışıklık sisteminin düzenlenmesi. Bağırsak mikrobiyotası, zararsız maddelere karşı toleransı ve patojenlere karşı savunmayı teşvik ederek bağışıklık tepkilerinin eğitilmesine ve düzenlenmesine yardımcı olur. Mikrobiyota dengesizlikleri nedeniyle bağışıklık tepkisinin düzensizleşmesi, inflamasyona ve ishale katkıda bulunabilir. Clostridioides difficile kaynaklı ishal için antibiyotik sonrası, vankomisin gibi, Bacteroidetes ve Firmicutes'in göreceli bolluğunda azalma gözlenirken, Proteobacteria ve Fusobacteria artar ve SCFA propiyonatında azalmaya yol açarak inflamasyon için zemin oluşturur [7]
• Bağırsak fonksiyonlarının ve metabolizmasının korunması. Faydalı bakteriler diyet liflerini fermente ederek asetat, pro-piyonat ve bütirat gibi kısa zincirli yağ asitleri (SCFA'lar) üretir. SCFA'lar sağlıklı bir bağırsak duvarının korunmasına katkıda bulunur, su emilimini destekler ve kolonositler için bir enerji kaynağı sağlar. Bakteri suşları arasındaki farklılıklar bu işlevleri etkileyerek SCFA üretiminin azalmasına bağlı olarak fonksiyonel ishale yol açabilir. Üretiminin artırılması kolonik sıvı emilimini artırır. [8].

İshalli hastalıklar ve mikrobiyota yönetimi

Enfeksiyöz ishal

Bakteriyel, viral veya parazitik bağırsak enfeksiyonları akut ishale neden olur ve sıklıkla kontamine su yoluyla yayılır. Çoğu ishal vakası birkaç gün içinde iyileşir, ancak şiddetli ishal şiddetli dehidrasyona yol açabilir ve ölümcül olabilir [9].

Rotavirüsler çocuklarda ishale bağlı ölümlerin başlıca nedeni olmaya devam etmektedir [11] ve bu viral hastalığın tedavisi genellikle dehidrasyonun ciddiyetine göre oral veya intravenöz hidrasyonu içermektedir [12]. Ayrıca, ESPGHAN komitesinin son sonuçlarına göre (2023) [13], sağlık hizmeti sağlayıcıları, ishal süresini ve/veya hastanede kalış süresini ve/veya dışkı boşaltım hacmini azaltma potansiyellerini (kanıt kesinliği: düşük; tavsiye derecesi: zayıf) göz önünde bulundurarak, çocuklardaki akut gastroenterik ataklar için belirli probiyotik suşları önerebilir. Bununla birlikte, akut rotavirüs ishali olan Bolivyalı çocuklarda yapılan randomize, çift kör, kontrollü bir çalışma, oral rehidrasyon solüsyonu artı probiyotik karışımı kullanıldığında, basit rehidrasyon solüsyonuna kıyasla ishal süresinde azalma olduğunu göstermiştir [11].

Turist ishali

Gelişmiş ülkelerden gelişmekte olan ülkelere seyahat eden yetişkinlerin %60'ından fazlası, turist ishali (TD) olarak da bilinen akut ishal yaşamaktadır. Turist ishali ataklarında en sık tespit edilen patojenler Escherichia coli, Campylobacter jejuni, Salmonella türleri ve Shigella türleridir. Bu nedenle, önerilen tedavi stratejileri, hafif ila şiddetli vakalar için azitromisin veya florokinolonlarla antibiyotik tedavisini içerir [14]. Bununla birlikte, antibiyotikler, TD'yi önlemede profilaktik etkinliğine ilişkin yeterli kanıt bulunmadığından ve kısmen de antibiyotik direncini arttırma riski nedeniyle [15] önerilmemektedir.

Probiyotiklerin turist ishalini önlemedeki etkinliğine ilişkin çelişkili veriler bulunmaktadır [16]. Bir sistematik inceleme ve meta-analiz, TD'yi önlemede rifaksimin ve probiyotiklerin etkinliğini karşılaştırmıştır [15].

Antibiyotik ilişkili ishal

Antibiyotikler en çok reçete edilen ilaçlardan biridir ve çeşitli enfeksiyon patolojileri için etkili bir tedaviyi temsil etmektedir [17]. Antibiyotik tedavisiyle ilişkili komplikasyonlardan biri, antibiyotik tedavisi alan hastaların %5- %35'inde görülen anti-biyotik ilişkili ishaldir (AAD) [18]. AAD, en az iki ardışık gün boyunca günde üç veya daha fazla sulu veya şekilsiz dışkılama olarak tanımlanabilir ve bu durum kesinlikle antibiyotik uygulamasına bağlıdır ve başka bir nedeni yoktur [14]. En yüksek risk, öncelikle anaerobları hedef alan aminopenisilinler, sefalosporinler ve klindamisine atfedilmektedir [19]. 

AAD'de enfeksiyöz bir ajanın tespit edilememesi, antibiyotiklerin bağırsak mukozası üzerinde ishale neden olabilecek doğrudan toksik etkisi ile açıklanabilir. Yararlı özellikleri nedeniyle probiyotikler günümüzde AAD'nin hem tedavisi hem de profilaksisi için araştırılmakta ve kullanılmaktadır [16, 18].

Clostridium difficile- ilişkili ishal

Clostridioides difficile (CD) enfeksiyonu, yetişkinlerde nozokomiyal antibiyotik ilişkili diyarenin en yaygın nedenidir. Risk faktörleri arasında 65 yaşın üzerinde olmak, yoğun bakımda uzun süre yatmak ve antibiyotik (özellikle florokinolonlar, klindamisin, sefalosporinler ve beta-laktamlar) veya proton pompası inhibitörleri kullanmak yer almaktadır. Antibiyoterapi sırasında, bağırsak mikrobiyotasında antibiyotik kaynaklı değişiklikler nedeniyle SCFA üreten anaeroblar ortadan kalkabilir, bu da karbonhidrat ve safra metabolizmasını bozabilir ve ozmotik bir dengesizliğe neden olabilir. Antibiyotik alımının ardından üç bağırsak bariyeri de etkilenir: bağırsak epitel hücreleri, mukus ve antimikrobiyal peptid tabakası ve farklı bağışıklık hücreleri ve çeşitli biyomoleküllerden oluşan bağışıklık koruyucu tabaka (Şekil 1). Bu olay müsin, sitokinler ve antimikrobiyal peptidlerin üretimini engelleyerek bağırsak fonksiyonlarını düzensizleştirebilir ve başka enfeksiyonlara yol açabilir, hatta tekrarlayan enfeksiyon ataklarına neden olabilir. Amerikan Gastroenteroloji Derneği (AGA), antibiyotik kullanan bireylerde CD enfeksiyonunu önlemek için spesifik probiyotikleri şartlı olarak önermekte, ancak kanıt kalitesinin düşük olduğunu belirtmektedir [20].

Ortaya çıkan keşifler ve gelecekte ishal yönetimi

Metagenomik analiz ve mikrobiyal transplantasyon da dahil olmak üzere mikrobiyota araştırmasındaki son gelişmeler, ishal tedavisine yaklaşımımızı yeniden şekillendirmektedir (Şekil 2).

İshal tedavisinde prebiyotikler ve liflerle ilgili sınırlı veri bulunmaktadır (tablo 2). Görünüşe göre, prebiyotikler ishalin tekrarını önlemeye ve tedavi etmeye daha yatkındır. Aynı zamanda, lifler, özellikle viskoz olanlar, sıvı tutma kapasiteleri nedeniyle akut ataklar sırasında daha fazla endikedir. Diğer tedavi seçenekleri arasında bazı vakalarda probiyotik uygulaması ve (tablo 3) bazı vakalarda fekal mikrobiyota transplantasyonu (FMT) kullanımı yer almaktadır.

FMT'nin keşfinin büyüleyici yolculuğunun kökleri, Ge Hong'un dışkı süspansiyonundan oluşan bir "sarı çorba" kullanarak şiddetli ishali olan hastaları tedavi ettiği antik Çin'e dayanmaktadır. Modern zamanlarda, Dr. Ben Eiseman 1958 yılında psödomembranöz enterokolit tedavisinde sağlıklı bireylerden alınan dışkı lavmanlarını kullanmıştır. Günümüzde, tekrarlayan Clostridioides difficile enfeksiyonu (CDI) için bir tedavi olarak fekal mikrobiyota transplantasyonuna (FMT) artan bir ilgi vardır ve bu da faydasına işaret etmektedir [22]. İnflamatuar bağırsak hastalığı, diyabet, kanser, karaciğer sirozu ve Parkinson gibi beyin hastalıklarına yönelik etkinliği ile ilgili araştırmalar devam etmektedir [23]. İshalli hastalarda FMT kullanmanın faydaları, FMT yoluyla eklenen sağlıklı mikrobiyal floranın patojenleri alt etme ve sağlıklı bir bağırsak mikrobiyomunun bileşimini geri kazanma yeteneğine sahip olduğu fikrine dayanmaktadır (Şekil 3).