Fekal mikrobiyota transplantasyonu anti-PD-1 immünoterapi ile birlikte ileri melanomda: Faz I çalışması

Bu konu hakkında halihazırda ne biliyoruz?

- Anti-PD-1 monoterapisi alan ileri evre melanom hastalarının neredeyse yarısında primer direnç gelişmesi, immün kontrol noktası inhibitörlerine (ICI'ler) yanıtı iyileştirmek için yeni terapötik stratejiler geliştirme ihtiyacını vurgulamaktadır. Anti-PD-1 ve anti-CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4) kombinasyonu yanıt oranını artırsa da, bu tedavi yüksek sayıda bağışıklıkla ilişkili advers olay (IR-AE) ile sınırlıdır. Bağırsak mikrobiyomu, lokal ve sistemik bağışıklık yanıtlarının önemli bir düzenleyicisi olarak ortaya çıkmıştır. ICI'larla tedavi edilen kanser hastalarında yapılan deneysel çalışmalar, spesifik bağırsak bakterilerinin hem bağışıklık sistemi yanıtı hem de advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir [1]. Daha spesifik olarak, Ruminococcus, Faecalibacterium ve Eubacterium gibi belirli kommensal cinslerin varlığı melanom hastalarında olumlu sonuçlarla ilişkilendirilmiştir [2]. Bağırsak mikrobiyomunun terapötik potansiyeli ilk olarak, ICI direnci ile ilişkili yanıt vermeyen (NR) hastalardan alınan dışkı kullanılarak ICI'leri FMT ile birleştiren fare modellerinde gösterilmiştir [1]. İki çalışma, ICI tedavisine uzun süreli yanıt veren hastalarda FMT'nin, ICI'ye dirençli melanomlu hastaların en fazla %30'unda anti-PD-1 direncini önlediğini göstermiştir [3, 4]. Bu çalışmalarda, FMT sonrasında hastaların mikrobiyotasındaki değişmiş ve yanıt veren (R) hastalarda Ruminococcaceae ve Bifidobacteriaceae'de artış, ayrıca CD8+ T hücresi infiltrasyonu ve interferon-γ sinyalizasyonunda artış ile tümör mikroçevresinde yeniden programlama gözlenmiştir. Bu klinik bulgular, melanomda ICI direncinin üstesinden gelmek için mikrobiyom temelli müdahalelerin potansiyelini doğrulamaktadır.

Bu çalışmadan elde edilen temel bilgiler?

Bu makalede yazarlar, ilerlemiş melanomlu tedavi naif hastalarda sağlıklı donörlerden elde edilen FMT'yi PD-1 inhibitörleri nivolumab veya pembrolizumab ile birleştiren bir Faz I çalışmasının (NCT03772899) klinik ve translasyonel bulgularını bildirmişlerdir (Şekil 1). Gözlemlenen toksisite (%25'i derece 3 toksisite ve sıfır derece 4 veya 5 toksisite olmak üzere %85 IR-AE) anti-PD-1 için Faz III çalışmalarında bildirilene benzerdi. Gözlenen klinik etkinlik (objektif yanıt %65), Faz III çalışmalarında (objektif yanıt %42-45) ve gerçek dünya verilerinde (objektif yanıt %17,2-51,6) nivolumab ve pembrolizumab monoterapisinden daha yüksektir. Bununla birlikte, kontrol kolunun olmaması ve çalışmanın küçük boyutu sonuçların yorumlanmasını engellemiştir.

Önceki çalışmalardan [3, 4] farklı olarak, birinci basamak tedavi alan hastalar dahil edilmiş, oral kapsül ile tek bir FMT gerçekleştirilmiş, donörler sağlıklı bireyler (ve ICI yanıt vermeyenler) olmuş ve son olarak hazırlık için sadece PEG (antibiyotik kullanılmadan) kullanılmıştır. Donörlerin ve alıcıların mikrobiyotasını inceleyen yazarlar, donörlerin mikrobiyotasının yanıt verenler Ruminococcus SGB15234 ve SGB15229, Alistipes communis, Eubacterium ramuleus ve Faecalibacterium SGB15346 bakımından zenginleşirken Enterocloster aldensis ve Enterocloster clostridioformis'in bolluğu azalmıştır. Önceki çalışmalarda da Faecalibacterium'daki artış ICI'ya verilen yanıtla ilişkilendirilmiştir [3, 4].

Yazarlar daha sonra insan mikrobiyotası ile kolonize edilmiş fareler üzerinde deneyler yapmış ve bu bağlamda sağlıklı bireylerden alınan dışkı transplantasyonunun benzer bir etkinliğe sahip olduğunu gözlemlemişlerdir; bu etki tümör mikroortamında CD8+ T bellek lenfositlerinin infiltrasyonundaki artışla ilişkilidir.

Uygulamadaki sonuçları nelerdir?

Kısıtlamalarına rağmen, bu çalışma FMT yoluyla mikrobiyota modülasyonunun metastatik melanom için birinci basamakta uygulandığında ICI etkinliğini artırabileceğini göstermiştir. FMT'nin geniş ölçekli kullanımı mevcut uygulamada zor görünse de, mikrobiyotanın özellikle yeni nesil probiyotiklerle modüle edilmesi, ICI ile birlikte standart bir tedavi haline gelebilir.