Трансплантация фекальной микробиоты плюс иммунотерапия анти-PD-1 при распространенной меланоме: исследование фазы I

Что нам уже известно по этой теме?

Почти у половины пациентов с распространенной меланомой, получающих монотерапию анти-PD-1, развивается первичная резистентность, что подчеркивает необходимость разработки новых стратегий лечения для улучшения ответа на ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТ). Хотя комбинация анти-PD-1 и анти-CTLA4 (антиген-4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами) увеличивает частоту ответа, возможности этой терапии ограничены большим количеством иммуноопосредованных нежелательных явлений(иоНЯ). Кишечный микробиом, как оказалось, является важным регулятором местных и системных иммунных реакций. Результаты нескольких исследований у онкологических пациентов, получавших ИКТ, показали связь между определенными кишечными бактериями и иммунным ответом, а также побочными эффектами [1]. Если точнее, присутствие некоторых комменсальных родов, таких как Ruminococcus, Faecalibacterium и Eubacterium, было связано с положительными результатами у пациентов с меланомой [2]. Терапевтический потенциал кишечного микробиома был впервые показан на мышиных моделях, где комбинация ИКТ + ТФМ с использованием фекалий пациентов, не ответивших на лечение (NR), ассоциировалась с резистентностью к ИКТ [1]. Два исследования показали, что ТФМ у пациентов с долгосрочным ответом на терапию ИКТ позволяла преодолеть резистентность к анти-PD-1 почти у 30% пациентов с меланомой, резистентной к ИКТ [3, 4]. В этих исследованиях микробиота пациентов изменилась после ТФМ, при этом у пациентов с ответом (R) наблюдалось увеличение содержания Ruminococcaceae и Bifidobacteriaceae, наряду с перепрограммированием микроокружения опухоли в виде увеличения инфильтрации CD8+ Т-клетками и активации сигнального пути интерферона-γ. Эти данные доказывают потенциальную эффективность вмешательств на уровне микробиома для преодоления резистентности к ИКТ при меланоме.

Каковы основные выводы этого исследования?

В этой статье авторы сообщили о клинических и трансляционных результатах исследования фазы I (NCT03772899), в котором применяли комбинацию ТФМ здорового донора + ингибитор PD-1 ниволумаб или пембролизумаб у пациентов с распространенной меланомой, ранее не получавших лечения (рисунок 1). Наблюдаемые токсические эффекты (85% иоНЯ, из которых 25% — явления 3 степени и 0 явлений 4 или 5 степени) не отличались от наблюдаемых в исследованиях анти-PD-1 III фазы. Наблюдаемая клиническая эффективность (объективный ответ 65%) была выше, чем в монотерапии ниволумабом и пембролизумабом в исследованиях III фазы (объективный ответ 42-45%) и, согласно данным реальной практики (объективный ответ 17,2-51,6%). Однако, отсутствие контрольной группы и небольшой объем выборки затрудняли интерпретацию результатов.

В отличие от предыдущих исследований [3, 4], в данном исследовании участвовали пациенты, получающие терапию первой линии, ТФМ проводилась однократно с помощью пероральных капсул, доноры были здоровыми добровольцами (а не пациентами, ответившими на терапию ИКТ) и, наконец, для приготовления препарата использовался только ПЭГ (без антибиотиков). Изучая микробиоту доноров и реципиентов, авторы отметили, что микробиота ответивших на лечение содержала больше Ruminococcus SGB15234 и SGB15229, Alistipes communis, Eubacterium ramuleus и Faecalibacterium SGB15346, и меньше — Enterocloster aldensis и Enterocloster clostridioformis. В предыдущих исследованиях увеличение численности Faecalibacterium также ассоциировалось с ответом на ИКТ [3, 4].

Затем авторы провели эксперимент с введением мышам микробиоты человека, результаты которого показали сходную эффективность ТФМ с использованием фекалий здоровых добровольцев в контексте увеличения инфильтрации CD8+ T лимфоцитами памяти в микроокружении опухоли.

Практические результаты

Несмотря на ограничения, это исследование показало, что модуляция микробиоты с помощью ТФМ может повысить эффективность ИКТ в условиях первой линии терапии метастатической меланомы. Хотя широкое использование ТФМ в современной практике все еще затруднительно, модулирование микробиоты, в частности, с помощью пробиотиков нового поколения, в сочетании с ИКТ может стать стандартным лечением.