Trasplante de microbiota fecal combinado con inmunoterapia anti-PD-1 en el marco de un melanoma avanzado: ensayo de fase I

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

Casi la mitad de los pacientes con melanoma avanzado que reciben monoterapia de anti-PD-1 presentan resistencia primaria, lo que pone de relieve la necesidad de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para mejorar la respuesta a los inhibidores del punto de control inmunitario (IPC). Aunque la combinación de anti-PD-1 y de anti-CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4) aumenta la tasa de respuesta, este tratamiento está limitado por una alta tasa de reacciones adversas relacionadas la inmunidad (RA-Ri). El microbioma intestinal se ha revelado como un regulador fundamental de las respuestas inmunitarias locales y sistémicas. Varios estudios en pacientes con cáncer tratados con IPC han demostrado que hay bacterias intestinales específicas asociadas a la vez a la respuesta y a las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario [1]. Más concretamente, la presencia de ciertos géneros comensales como Ruminococcus, Faecalibacterium y Eubacterium, se ha asociado a resultados favorables en pacientes con melanoma [2]. El potencial terapéutico del microbioma intestinal se ha demostrado por primera vez en modelos de ratones mediante una combinación de IPC con TMF, utilizando materia fecal procedente de pacientes que no respondieron (NR) al tratamiento y que se asociaron a la resistencia a los IPC [1]. Dos estudios han demostrado que el TMF de pacientes que respondieron a largo plazo a un tratamiento con IPC elude la resistencia al anti-PD-1 en hasta el 30 % de los pacientes con melanoma refractario al IPC [3, 4]. En estos estudios, la microbiota de los pacientes cambió tras el TMF, y en los pacientes que respondieron bien (R) al tratamiento se observó un aumento de Ruminococcaceae y de Bifidobacteriaceae, además de la reprogramación del microentorno tumoral con un aumento de la infiltración de los linfocitos T CD8+ y de la señalización del interferón γ. Estos resultados clínicos confirman el potencial de las intervenciones basadas en los microbiomas para superar la resistencia a los IPC en el melanoma.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

• Los autores presentan aquí los resultados clínicos y traslacionales de un ensayo de fase I (NCT03772899) que combina el TMF con materia fecal de donantes sanos y anti-PD-1 en pacientes con melanoma avanzado y que no habían recibido tratamiento previo (figura 1).La toxicidad observada (un 85 % de RA-Ri, incluido un 25 % de toxicidad de grado 3 y ninguna toxicidad de grado 4 o 5) fue similar a la observada en los ensayos de fase III con anti-PD-1. La eficacia clínica observada (con una respuesta objetiva del 65 %) fue superior a la de la monoterapia con nivolumab o pembrolizumab en los ensayos de fase III (con una respuesta objetiva del 42-45 %) y en los datos de la vida real (con una respuesta objetiva del 17,2-51,6 %). Sin embargo, la ausencia de un grupo de control y el reducido tamaño del estudio limitan la interpretación de estos resultados.

Contrariamente a los estudios anteriores [3, 4], los pacientes estaban recibiendo la primera línea de tratamiento; se realizó un único TMF por cápsula oral, los donantes eran personas sanas (en lugar de pacientes que habían respondido al tratamiento por ICI) y, por último, la preparación se realizó únicamente mediante GEP (sin antibióticos). Durante el análisis de la microbiota de donantes y receptores, los autores observaron que la de los pacientes que respondieron al tratamiento presentaba abundancia de Ruminococcus SGB15234 y SGB15229, Alistipes communis, Eubacterium ramuleus y Faecalibacterium SGB15346, mientras que la abundancia de Enterocloster aldensis y Enterocloster clostridioformis se reducía. El aumento de Faecalibacterium también se asociaba a la respuesta al IPC en los estudios anteriores [3, 4].

A continuación, los autores hicieron experimentos en ratones colonizados con microbiota humana y reprodujeron la eficacia del trasplante fecal de personas sanas en este contexto, con un efecto asociado a un aumento de la infiltración de linfocitos T CD8+ de memoria en el microentorno tumoral.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

A pesar de sus limitaciones, este estudio sugiere que la modulación de la microbiota mediante el TMF podría aumentar la eficacia de los IPC si se administra como tratamiento de primera línea para el melanoma metastásico. Aunque el uso a gran escala del TMF parece difícil de plantear en la práctica actual, la modulación de la microbiota, en concreto mediante probióticos de nueva generación, podría convertirse en un futuro en un tratamiento estándar en combinación con los IPC.