Transplantation de microbiote fécal associée à une immunothérapie anti-PD-1 dans le cadre d’un mélanome avancé : essai de phase I

Que sait-on déjà à ce sujet ?

Près de la moitié des patients atteints de mélanome avancé qui reçoivent un anti-PD-1 en monothérapie présentent une résistance primaire, ce qui souligne la nécessité d’élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour améliorer la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICIs). Bien que l’association d’anti-PD-1 et d’anti-CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4) augmente le taux de réponse, cette thérapie est limitée par un taux élevé d’effets indésirables liés à l’immunité (EI-Li). Le microbiome intestinal est apparu comme un régulateur essentiel des réponses immunitaires locales et systémiques. Plusieurs études chez des patients atteints de cancer et traités avec des ICI ont révélé que des bactéries intestinales spécifiques sont associées à la fois à la réponse et aux effets indésirables liés au système immunitaire [1]. Plus précisément, la présence de certains genres commensaux, comme Ruminococcus, Faecalibacterium et Eubacterium, a été associée à des résultats favorables chez les patients atteints de mélanome [2]. Le potentiel thérapeutique du microbiome intestinal a été démontré pour la première fois dans des modèles de souris combinant les ICIs avec TMF en utilisant des matières fécales provenant de patients non répondeurs (NR) qui ont été associés à la résistance aux ICIs [1]. Deux études ont montré que la TMF de patients ayant répondu à long terme à une thérapie ICI contourne la résistance à l’anti-PD-1 chez près de 30 % des patients atteints de mélanome réfractaire à l’ICI [3, 4]. Dans ces études, le microbiote des patients a changé après la TMF, et les patients répondeurs (R) ont montré une augmentation des Ruminococcaceae et des Bifidobacteriaceae en plus de la reprogrammation du microenvironnement tumoral avec une augmentation de l’infiltration des cellules T CD8+ et de la signalisation de l’interféron-γ. Ces résultats cliniques confirment le potentiel des interventions basées sur les microbiomes pour surmonter la résistance aux ICI dans le mélanome.

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

• Les auteurs rapportent ici les résultats cliniques et translationnels d’un essai de phase I (NCT03772899) combinant la TMF avec des matières fécales de donneurs sains et l’anti-PD-1 chez des patients atteints de mélanome avancé et n’ayant jamais été traités (figure 1). La toxicité observée (85 % de EI-Li, dont 25 % de toxicité de grade 3 et aucune toxicité de grade 4 ou 5) était similaire à celle des essais de phase III pour les anti-PD-1. L’efficacité clinique observée (réponse objective 65 %) était supérieure à celle du nivolumab ou du pembrolizumab en monothérapie dans les essais de phase III (réponse objective 42–45 %) et dans les données de vie réelle (réponse objective 17,2–51,6 %). Néanmoins, l’absence de bras contrôle et la petite taille de l’étude limitent l’interprétation de ces résultats.

Contrairement aux études précédentes [3, 4], les patient inclus étaient en première ligne de traitement, une seule TMF était réalisée par capsule orale, les donneurs étaient des sujets sains (et pas des patients répondeurs aux ICI) et enfin la préparation était faite uniquement par PEG (sans utilisation d’antibiotiques). En analysant le microbiote des donneurs et des receveurs, les auteurs ont observé que le microbiote des répondeurs s’enrichissait en Ruminococcus SGB15234 et SGB15229, Alistipes communis, Eubacterium ramuleus et Faecalibacterium SGB15346 alors que l’abondance de Enterocloster aldensis et Enterocloster clostridioformis diminuait. L’augmentation de Faecalibacterium était aussi associée avec la réponse à l’ICI dans les études précédentes [3, 4].

Les auteurs ont en ensuite réalisé des expériences avec des souris colonisées avec les microbiotes humains et ont reproduit l’efficacité de la transplantation fécale de sujets sains dans ce contexte, avec un effet associé à l’augmentation de l’infiltration de lymphocytes mémoire CD8+ T dans le microenvironnement tumoral.

Quelles sont les conséquences en pratique ?

Malgré ses limitations, cette étude suggère que la modulation du microbiote par TMF pourrait augmenter l’efficacité de l’ICI donnée en première ligne pour mélanome métastatique. Même si l’utilisation à grande échelle de la TMF semble difficile à envisager en pratique courante, la modulation du microbiote, notamment avec des probiotiques de nouvelle génération, pourrait à l’avenir devenir un standard en combinaison avec les ICI.