Por que motivo diferentes pessoas reagem de forma diferente aos probióticos?

Quando os probióticos se encontram com o microbioma intestinal

Basta entrar em qualquer farmácia para encontrar uma prateleira inteira dedicada aos probióticos. Entre os mais comuns encontram-se as espécies de Bifidobacterium, comercializadas para promover a saúde intestinal, apoiar o sistema imunitário, favorecer um envelhecimento saudável e para um leque cada vez mais vasto de situações clínicas. No entanto, os benefícios dos probióticos variam consideravelmente entre indivíduos. Os ensaios clínicos demonstram de forma consistente que, enquanto algumas pessoas apresentam melhorias claras e duradouras, outras obtêm poucos ou nenhuns benefícios.

Uma das razões poderá ser a persistência do probiótico no intestino de cada indivíduo, que pode ser influenciada pelo microbioma intestinal existente antes da sua ingestão. Podemos imaginar a situação como a chegada de um novo inquilino a um edifício lotado: a bactéria recém-chegada tem de competir por recursos e encontrar o seu lugar entre os microrganismos que já lá se encontram. A sua capacidade de colonizar e persistir depende não só das suas próprias características, mas também da comunidade residente que encontra.

Estudos anteriores tinham associado a composição basal do microbioma ao enxerto dos probióticos, mas estavam limitados a pequenas coortes e a estirpes individuais, deixando em aberto a questão de saber se as características do microbioma podem prever de forma fiável o sucesso de um probiótico. Neste estudo, abordamos esta questão através da maior meta-análise global deste género, identificando as características microbianas que condicionam a colonização por Bifidobacterium e propondo um modelo para prever a recetividade de um indivíduo ao tratamento probiótico¹.

As bifidobactérias têm associações seletivas

Ao analisar 51 244 microbiomas intestinais (provenientes de 149 coortes de estudo, em 45 países), observámos conjuntos consistentes de bactérias associados a espécies específicas de Bifidobacterium. Os produtores de butirato e os membros do género Collinsella tenderam a apresentar associações positivas consistentes com determinadas bifidobactérias, enquanto certos Firmicutes e Bacteroidota patobiontes apresentaram associações negativas. Estes padrões foram sintetizados em Pontuações de Associação, uma medida da consistência com que um microrganismo acompanha uma determinada espécie de Bifidobacterium.

Estas pontuações mostraram-se estáveis. Quando recalculadas em diferentes doenças e comparadas com indivíduos aparentemente sem doença, as associações mantiveram-se em grande medida; o mesmo se verificou após o ajuste para características do hospedeiro, como a dieta, a medicação e fatores clínicos, bem como para determinadas características do microbioma. As bactérias que «favoreciam» Bifidobacterium em intestinos saudáveis tendiam também a fazê-lo em indivíduos doentes, o que aponta para uma relação microbiana efetiva, e não para um efeito secundário da própria doença. O mapeamento apenas das associações que passaram todas as verificações revelou um padrão compacto e consistente: Collinsella e um pequeno número de grupos de origem oral, Bacteroidetes e Firmicutes associaram-se de forma fiável a bifidobactérias específicas, independentemente da abordagem utilizada para as analisar (figura 1).

A Pontuação de Recetividade

Em seguida, questionámo-nos se estes padrões poderiam prever algo de prático: se um probiótico persiste efetivamente após a sua ingestão. Desenvolvemos a Pontuação de Recetividade (Receptive-Score), que mede o grau de recetividade de um microbioma basal a uma espécie específica de Bifidobacterium, com base nos seus associados microbianos conhecidos e na abundância basal.

Ao analisar oito ensaios independentes com probióticos, a Pontuação de Recetividade, combinada com os níveis basais de Bifidobacterium, previu corretamente a persistência ou o aumento após o tratamento em 69,23 % das combinações ensaio-probiótico. Num ensaio com B. longum², os indivíduos nos quais o probiótico persistiu apresentavam Pontuações de Recetividade basais significativamente mais elevadas do que aqueles nos quais não persistiu. Em dois ensaios³,⁴ com acompanhamento clínico, pontuações mais elevadas também se associaram a melhores resultados clínicos, incluindo menos sintomas gastrointestinais e níveis mais baixos de marcadores inflamatórios, embora as amostras fossem demasiado pequenas para permitir conclusões definitivas.

O que os genes revelam

Para compreender o que poderá estar na origem destas relações, analisámos os genomas de 66 táxones não pertencentes ao género Bifidobacterium. Identificámos genes específicos e vias metabólicas em bactérias que apresentavam fortes associações positivas com B. adolescentis e B. longum, espécies associadas à saúde, revelando uma rede cooperativa de alimentação cruzada. Muitas destas bactérias codificavam enzimas envolvidas na degradação de hidratos de carbono alimentares complexos e na produção de metabolitos, como o acetato, que podem ser trocados no seio da comunidade microbiana, criando um ambiente rico em nutrientes que favorece a persistência de Bifidobacterium.

Em contrapartida, as bactérias associadas a B. breve e B. dentium estavam enriquecidas em genes envolvidos na aquisição e captação de iões metálicos, sugerindo uma adaptação à competição por recursos e a condições inflamatórias, em vez de cooperação metabólica. Estes resultados indicam que a capacidade de diferentes espécies de Bifidobacterium colonizarem o intestino pode depender não só da sua própria biologia, mas também das capacidades metabólicas dos microrganismos vizinhos.

Prever como os seus micróbios intestinais irão mudar

Embora o estudo ainda apresente algumas limitações (representação reduzida de populações não industrializadas, análises ao nível da espécie quando os probióticos são normalmente caracterizados ao nível da estirpe e dados limitados sobre resultados clínicos), este modelo de avaliação da recetividade de um microbioma a um determinado microrganismo pode ser generalizado para construir modelos de «gémeo digital» da comunidade intestinal de uma pessoa, permitindo aos cientistas testar probióticos, alterações alimentares ou outras terapias microbianas in silico antes de as experimentarem num doente real.