Pourquoi les réactions aux probiotiques varient-elles d’une personne à l’autre ?

Quand les probiotiques rencontrent le microbiote intestinal.

Entrez dans n’importe quelle pharmacie et vous trouverez un rayon entier dédié aux probiotiques. Parmi les plus courants, on trouve les espèces Bifidobacterium, commercialisées pour la santé intestinale, le soutien immunitaire, un vieillissement en bonne santé et un éventail toujours plus large de pathologies.

Pourtant, les bienfaits des probiotiques varient considérablement d’une personne à l’autre. Les essais cliniques montrent systématiquement que si certaines personnes présentent des améliorations manifestes et durables, d’autres n’en tirent que peu ou pas de bénéfices. L’une des raisons pourrait être la persistance du probiotique dans l’intestin de la personne, qui pourrait être influencée par le microbiote intestinal déjà présent avant la consommation du probiotique.

C’est un peu comme l’arrivée d’un nouveau locataire dans un immeuble surpeuplé : la bactérie qui arrive doit lutter pour se procurer des ressources et trouver sa place parmi les microbes déjà présents. Sa capacité à coloniser et à persister dépend non seulement de ses caractéristiques propres mais aussi de la communauté résidente dans laquelle elle s’intègre.

Des études antérieures avaient mis en évidence le rôle de la composition initiale du microbiote dans l’implantation des probiotiques mais elles se limitaient à de petites cohortes et à des souches individuelles, laissant ouverte la question de savoir si les caractéristiques du microbiote permettent de prédire avec fiabilité le succès des probiotiques. Dans cette étude, nous abordons cette question au travers de la plus vaste méta-analyse mondiale de ce type, en identifiant les caractéristiques microbiennes qui déterminent la colonisation par les Bifidobacterium et en proposant un cadre permettant de prédire la réceptivité d’une personne à un traitement probiotique¹.

Les bifidobactéries choisissent leurs fréquentations.

L’analyse de 51 244 microbiotes intestinaux (issus de 149 cohortes d’étude dans 45 pays) nous a permis d’observer des ensembles cohérents de bactéries associés à des espèces spécifiques de Bifidobacterium. Les producteurs de butyrate et les membres du genre Collinsella avaient tendance à présenter des liens positifs constants avec certaines Bifidobacteria, tandis que certains Firmicutes et Bacteroidota pathobiontes avaient un comportement négatif. Nous avons traduit ces schémas en scores d’association, une mesure de la fiabilité avec laquelle un microbe accompagne une Bifidobacterium donnée.

Ces scores se sont révélés stables et, après recalcul pour différentes maladies et comparaison avec des personnes apparemment en bonne santé, les associations ont été largement confirmées, de même qu’après ajustement en fonction des caractéristiques de l’hôte, telles que le régime alimentaire, les médicaments, les facteurs cliniques, ainsi que de certaines propriétés du microbiote.

Les bactéries « aidant » Bifidobacterium dans les intestins sains avaient tendance à le faire également dans les intestins malades, ce qui suggère une véritable relation microbienne plutôt que des effets secondaires de la maladie elle-même. La cartographie des seules associations ayant satisfait à tous les critères de vérification a révélé un schéma compact cohérent : Collinsella et une poignée de groupes buccaux, de Bacteroidetes et de Firmicutes étaient associés de manière fiable à des bifidobactéries spécifiques, quel que soit le critère utilisé pour les rechercher (figure 1).

Le score de réceptivité

Nous nous sommes ensuite demandé si ces schémas pouvaient permettre de prédire un aspect pratique : un probiotique persiste-t-il réellement après qu’une personne l’a ingéré ? Nous avons développé le score de réceptivité, qui mesure dans quelle mesure un microbiote initial est réceptif à une Bifidobacterium spécifique en utilisant ses associés microbiens connus et son abondance initiale.

L’analyse de huit essais indépendants sur des probiotiques a montré que le score de réceptivité, combiné aux taux initiaux de Bifidobacterium, a correctement prédit la persistance ou l’augmentation post-traitement de Bifidobacterium dans 69,23 % des combinaisons essai-probiotique.

Dans un essai sur B. longum², les participants devenus « persistants » présentaient des scores de réceptivité initiaux significativement plus élevés que les « non-persistants ». Dans deux essais³’⁴ comportant un suivi clinique, des scores plus élevés ont également été associés à de meilleurs résultats cliniques, notamment une diminution des symptômes gastro-intestinaux et une baisse des marqueurs inflammatoires, même si les tailles d’échantillon étaient trop faibles pour tirer des conclusions définitives à ce sujet.

Ce que les gènes révèlent

Afin de comprendre ce qui pourrait être à l’origine de ces relations, nous avons examiné les génomes de 66 taxons autres que les Bifidobacterium. Nous avons identifié, chez certaines bactéries, des gènes et des voies métaboliques spécifiques fortement associés aux espèces B. adolescentis et B. longum bénéfiques pour la santé, révélant un réseau de cross-feeding, c’est-à-dire d’échanges métaboliques entre bactéries.

Nombre de ces bactéries produisaient des enzymes impliquées dans la dégradation des glucides alimentaires complexes et dans la production de métabolites tels que l’acétate, qui peuvent être échangés au sein de la communauté microbienne, créant ainsi un environnement riche en nutriments propice à la persistance des Bifidobacterium.

En revanche, les bactéries associées à B. breve et B. dentium étaient enrichies en gènes impliqués dans l’acquisition et la captation des ions métalliques, suggérant une adaptation à la compétition pour les ressources et aux états inflammatoires plutôt qu’une coopération métabolique.

Ces résultats indiquent que la capacité des différentes espèces de Bifidobacterium à coloniser l’intestin pourrait dépendre non seulement de leur propre biologie mais aussi des capacités métaboliques de leurs voisins microbiens.

Prédire l’évolution future de votre microbiote intestinal.

Bien que l’étude présente encore certaines lacunes (représentation limitée des populations des pays non industrialisés, analyses au niveau de l’espèce alors que les probiotiques sont généralement caractérisés au niveau de la souche, données limitées sur les résultats cliniques), ce cadre permettant d’évaluer la réceptivité d’un microbiote à un microbe donné peut être généralisé pour construire des modèles de « jumeau numérique » de la communauté intestinale d’une personne, qui permettent aux scientifiques de tester in silico des probiotiques, des modifications alimentaires ou d’autres thérapies microbiennes avant même de les essayer chez un patient réel.