Microbiote Intestinal #25

Le microbiote intestinal est associé à une survie sans récidive chez les patients atteints d’un mélanome à haut risque réséqué recevant un traitement adjuvant par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

Usyk M, Hayes RB, Knight R, et al. Gut microbiome is associated with recurrence-free survival in patients with resected high-risk melanoma receiving adjuvant immune checkpoint blockade.

L’inhibition des points de contrôle immunitaires (ICI) peut être utilisée pour traiter le mélanome à haut risque mais les résultats varient. Environ 25 à 40 % des patients présentent malgré tout une récidive de la maladie et certains développent des effets indésirables graves. De meilleurs biomarqueurs sont donc nécessaires pour prédire quels patients tireront bénéfice du traitement afin que celui-ci puisse être adapté à chaque patient et s’avérer plus efficace.

Des preuves toujours plus nombreuses suggèrent que le microbiote intestinal influence les résultats du traitement par ICI chez les patients atteints de mélanome. Toutefois, les microbes utilisés comme biomarqueurs ont montré une grande variabilité d’une étude à l’autre. Dans cette étude, des échantillons fécaux provenant de 674 patients inclus dans un essai clinique de phase III évaluant l’association du nivolumab plus ipilimumab versus le nivolumab seul dans cinq régions géographiques ont été analysés afin d’évaluer le potentiel prédictif du microbiote intestinal.

Le séquençage métagénomique shotgun a permis d’identifier des souches bactériennes associées à une récidive après le traitement. Eubacterium, Ruminococcus, les Firmicutes et Clostridium avaient précédemment été associés à la réponse aux traitements par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Eubacterium pourrait renforcer l’immunothérapie grâce à ses effets anti-inflammatoires tandis que Clostridium et les Firmicutes influencent la régulation immunitaire médiée par les lymphocytes T. Ruminococcus présente des rôles à la fois pro- et anti-inflammatoires. D’autres taxons étaient associés à la récidive, parmi lesquels Lawsonia, Bariatricus et Blautia, ce dernier ayant aussi été précédemment lié aux résultats du traitement par ICI. L’analyse des voies métaboliques a montré que Eubacterium et Ruminococcus étaient corrélés au métabolisme des glucides, déjà associé auparavant au microbiote et au succès du traitement du cancer.

Dans l’ensemble, les résultats de cette étude suggèrent que les marqueurs bactériens intestinaux peuvent prédire la récidive après un traitement adjuvant par ICI dans le mélanome, ce qui confirme leur potentiel en tant que biomarqueurs cliniquement valides pour guider une thérapie personnalisée.

Signature microbienne de la maladie de Parkinson chez des personnes en bonne santé et génétiquement à risque.

Menozzi E, Ren Y, Geiger M, et al. Microbiome signature of Parkinson’s disease in healthy and genetically at-risk individuals.

La maladie de Parkinson (MP) est une cause majeure de handicap et sa prévalence augmente rapidement à travers le monde. Dans la MP, les neurones dopaminergiques de la substance noire sont détruits et des agrégats d’$\alpha$-synucléine s’accumulent dans le tronc cérébral et les régions corticales. Les symptômes de la MP peuvent être traités par la lévodopa mais, pour ralentir ou prévenir un handicap sévère, un dépistage précoce des personnes à risque serait essentiel.

Des variants génétiques du gène GBA1, codant pour la glucocérébrosidase, sont retrouvés dans environ 15 % des cas de MP. Des preuves étayent également le rôle de l’axe microbiote-intestin-cerveau dans la MP et l’analyse du microbiote pourrait permettre l’identification des personnes en bonne santé à risque accru de neurodégénérescence.

Cette étude multicentrique transversale a analysé des patients MP porteurs d’un variant du gène GBA1, des patients MP non porteurs de ce variant, des témoins sains et des porteurs asymptomatiques d’un variant du gène GBA1, c’est-à-dire chez qui le diagnostic de MP n’a pas été posé. Au total, 540 participants ont été inclus. Par rapport aux témoins sains, les porteurs asymptomatiques présentaient des symptômes moteurs plus prononcés.

Le statut de porteur ou non-porteur du variant GBA1 n’avait pas d’influence sur le microbiote. En revanche, la bêta-diversité différait significativement entre les témoins sains et chacun des deux groupes.

Les auteurs ont ensuite regroupé tous les patients MP, quel que soit leur statut génétique, afin d’identifier la signature microbienne de la MP grâce à une analyse dotée d’une puissance statistique optimale. Dans la MP, les Actinobacteriota, Bifidobacteriaceae, Streptococcus mutans, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium dentium et Lactobacillus paragasseri étaient enrichis parmi de nombreux autres taxons. Au total, plus de 25 % du microbiote était modifié par rapport à celui des témoins sains.

Il est intéressant de noter que le microbiote des porteurs asymptomatiques du variant GBA1 était « intermédiaire » entre celui des témoins sains et celui des patients MP. Cette observation était associée à une progression de la maladie et à des symptômes indiquant un développement futur de la MP. Ce même phénomène a été retrouvé dans trois cohortes indépendantes aux États-Unis, en Corée et en Turquie.

Selon les auteurs, le microbiote intestinal pourrait permettre d’identifier les personnes génétiquement à risque ou non, susceptibles d’évoluer vers une maladie de Parkinson, et constituer ainsi un marqueur précoce de la maladie.

Liens entre l’utilisation d’antibiotiques et la composition du microbiote intestinal à partir des données de prescription individuelles de 14 979 personnes.

Baldanzi G, Larsson A, Sayols-Baixeras S, et al. Antibiotic use and gut microbiome composition links from individual-level prescription data of 14,979 individuals.

L’utilisation récurrente et durable d’antibiotiques est associée à de nombreuses maladies non transmissibles, probablement en raison de modifications du microbiote intestinal. Parmi les modifications à court terme connues, on observe une diminution de la diversité et une augmentation de l’abondance d’agents pathogènes potentiels. Toutefois, aucune étude de population à grande échelle n’a encore été conduite pour examiner les effets à long terme des antibiotiques sur le microbiote intestinal.

Cette étude a combiné les données individuelles issues du Registre suédois des médicaments de prescription avec les métagénomes fécaux de 14 979 adultes afin d’étudier les associations entre la prise d’antibiotiques par voie orale sur une période de 8 ans et le microbiote intestinal. Les participants sous traitement antibiotique au moment du prélèvement ou présentant une infection en cours ont été exclus.

Les auteurs ont observé que la diversité du microbiote intestinal diminuait à chaque nouvelle cure d’antibiotiques au cours de trois périodes : moins d'un an, 1 à 4 ans et 4 à 8 ans avant le prélèvement des échantillons fécaux. Parmi les différents antibiotiques utilisés, la clindamycine, les fluoroquinolones et la flucloxacilline ont eu l’effet le plus important sur la diversité tandis qu’aucune association n’a été retrouvée pour les pénicillines à large spectre. Une unique cure de traitement par des tétracyclines, la flucloxacilline, des fluoroquinolones, la clindamycine, le sulfaméthoxazole-triméthoprime, des céphalosporines ou des macrolides, prise moins de 4 ans ou entre 4 et 8 ans avant le prélèvement, entraînait une diminution de la diversité.

Sur le plan taxonomique, l’utilisation de clindamycine, de fluoroquinolones et de flucloxacilline était associée à une abondance plus grande d’Enterocloster bolteae, E. citroniae, Flavonifractor plautii, Ruminococcus B gnavus et Eggerthella lenta, des espèces précédemment associées à des risques cardiométaboliques. Dans l’ensemble, les espèces présentant une association négative avec l’utilisation d’antibiotiques étaient associées à de meilleurs résultats cardiométaboliques et inflammatoires.

Selon les auteurs, ces résultats pourraient contribuer à l’élaboration de futures recommandations sur l’utilisation des antimicrobiens en médecine ambulatoire, privilégiant les antibiotiques ayant le moins d’impact sur le microbiote intestinal.