Microbiota intestinal #25

O microbioma intestinal está associado à sobrevivência sem recidiva em doentes com melanoma de alto risco submetidos a ressecção e tratados com bloqueio adjuvante dos pontos de controlo imunitários

Usyk M, Hayes RB, Knight R, et al. Gut microbiome is associated with recurrence-free survival in patients with resected high-risk melanoma receiving adjuvant immune checkpoint blockade.

O bloqueio dos pontos de controlo imunitários (BPI) pode ser utilizado no tratamento do melanoma de alto risco, mas os resultados variam. Cerca de 25 a 40 % dos doentes continuam a apresentar recorrência da doença e alguns desenvolvem efeitos secundários graves. Por conseguinte, são necessários melhores biomarcadores para prever quem irá beneficiar do tratamento, de modo a que a terapêutica possa ser adaptada a cada doente e ser mais eficaz. Evidências crescentes sugerem que o microbioma intestinal influencia os resultados do tratamento com BPI em doentes com melanoma. No entanto, a utilização de microrganismos como biomarcadores tem revelado uma grande variabilidade entre estudos. Neste estudo, foram analisadas amostras fecais de 674 doentes incluídos num ensaio clínico de fase III, que investigou a combinação de nivolumab e ipilimumab versus nivolumab em monoterapia em cinco regiões geográficas, para avaliar o potencial preditivo do microbioma intestinal.

A sequenciação metagenómica shotgun identificou estirpes bacterianas associadas à recorrência após o tratamento. Eubacterium, Ruminococcus, Firmicutes e Clostridium já tinham sido anteriormente associados aos resultados da terapêutica de bloqueio dos pontos de controlo imunitários. Eubacterium pode potenciar a imunoterapia através de efeitos anti-inflamatórios, enquanto Clostridium e Firmicutes influenciam a regulação imunitária mediada por células T. Ruminococcus apresenta funções mistas, tanto pró-inflamatórias como anti-inflamatórias. Outros táxones associados à recorrência incluíram Lawsonia, Bariatricus e Blautia, tendo este último também sido anteriormente associado aos resultados do tratamento com BPI.

A análise das vias metabólicas revelou que Eubacterium e Ruminococcus se correlacionavam com o metabolismo dos hidratos de carbono, anteriormente associado ao microbioma e ao sucesso do tratamento do cancro.

Globalmente, os resultados do estudo sugerem que os marcadores bacterianos intestinais podem prever a recorrência após o tratamento adjuvante com BPI no melanoma, reforçando o seu potencial como biomarcadores clinicamente válidos para orientar uma terapêutica personalizada.

Assinatura do microbioma da doença de Parkinson em indivíduos saudáveis e geneticamente em risco

Menozzi E, Ren Y, Geiger M, et al. Microbiome signature of Parkinson’s disease in healthy and genetically at-risk individuals.

A doença de Parkinson (DP) é uma das principais causas de incapacidade e a sua prevalência está a aumentar rapidamente em todo o mundo. Na DP, ocorre perda de neurónios dopaminérgicos da substância negra e acumulação de α-sinucleína agregada no tronco cerebral e nas regiões corticais. Os sintomas da DP podem ser tratados com levodopa, mas, para retardar ou prevenir uma incapacidade grave, seria crucial detetar precocemente os indivíduos em risco. Variantes genéticas no gene GBA1, que codifica a glucocerebrosidase, são encontradas em cerca de 15 % dos casos de DP. Existem também evidências que apoiam o papel do eixo microbiota-intestino-cérebro na DP, e a análise do microbioma poderá permitir identificar indivíduos saudáveis com maior risco de neurodegeneração.

Este estudo transversal e multicêntrico analisou doentes com DP portadores de uma variante do gene GBA1, doentes com DP não portadores da variante, controlos saudáveis e portadores não manifestantes de uma variante do GBA1, ou seja, sem diagnóstico de DP. Foram incluídos, no total, 540 participantes. Em comparação com os controlos saudáveis, os portadores não manifestantes apresentaram sintomas motores mais graves. Ser ou não portador de uma variante do GBA1 não influenciou o microbioma, enquanto a diferença na beta-diversidade entre os controlos saudáveis e qualquer um dos outros grupos foi significativa.

Os autores agruparam então todos os doentes com DP, independentemente do seu estatuto genético, para identificar a assinatura do microbioma da DP com uma análise dotada de poder estatístico ideal. Na DP, Actinobacteriota, Bifidobacteriaceae, Streptococcus mutans, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium dentium e Lactobacillus paragasseri encontravam-se enriquecidos, entre muitos outros táxones. No total, mais de 25 % do microbioma estava alterado em comparação com os controlos saudáveis. Um resultado interessante foi o facto de o microbioma dos portadores não manifestantes de uma variante do GBA1 se situar numa posição «intermédia» entre os controlos saudáveis e os doentes com DP. Este padrão esteve associado à progressão da doença e a sintomas indicativos do desenvolvimento futuro de DP. O mesmo fenómeno foi reproduzido em três coortes independentes dos Estados Unidos, da Coreia e da Turquia.

Os autores consideram que os microbiomas intestinais poderão ser utilizados para identificar indivíduos em risco, tanto por fatores genéticos como não genéticos, que possam estar a evoluir para a DP, e servir como marcador precoce da doença.

Relações entre a utilização de antibióticos e a composição do microbioma intestinal com base em dados de prescrição individuais de 14 979 pessoas

Baldanzi G, Larsson A, Sayols-Baixeras S, et al. Antibiotic use and gut microbiome composition links from individual-level prescription data of 14,979 individuals.

A utilização recorrente e prolongada de antibióticos está associada a muitas doenças não transmissíveis, provavelmente devido a alterações do microbioma intestinal. Entre as alterações conhecidas a curto prazo incluem-se a diminuição da diversidade e o aumento da abundância de potenciais agentes patogénicos. No entanto, ainda não tinham sido realizados estudos populacionais de grande escala que analisassem os efeitos a longo prazo dos antibióticos no microbioma intestinal. Este estudo combinou dados individuais do Registo Sueco de Medicamentos Prescritos com metagenomas fecais de 14 979 adultos, para investigar as associações entre a utilização de antibióticos por via oral ao longo de 8 anos e o microbioma intestinal. Foram excluídos os participantes que estivessem a tomar antibióticos no momento da colheita das amostras ou que apresentassem uma infeção em curso.

Os autores observaram que a diversidade do microbioma intestinal diminuía com cada ciclo adicional de antibióticos em três períodos: menos de 1 ano, 1–4 anos e 4–8 anos antes da colheita de amostras fecais. Entre os diferentes antibióticos, a clindamicina, as fluoroquinolonas e a flucloxacilina tiveram o maior efeito sobre a diversidade, enquanto não foram detetadas associações para as penicilinas de espectro alargado. Mesmo um único ciclo de tetraciclinas, flucloxacilina, fluoroquinolonas, clindamicina, sulfametoxazol-trimetoprim, cefalosporinas ou macrólidos, administrado menos de 4 anos ou entre 4 e 8 anos antes da colheita, esteve associado a uma redução da diversidade. Do ponto de vista taxonómico, a utilização de clindamicina, fluoroquinolonas e flucloxacilina esteve associada a uma maior abundância de Enterocloster bolteae, E. citroniae, Flavonifractor plautii, Ruminococcus B gnavus e Eggerthella lenta, espécies anteriormente associadas a riscos cardiometabólicos. Globalmente, as espécies negativamente associadas à utilização de antibióticos estavam associadas a melhores resultados cardiometabólicos e inflamatórios.

Os autores concluem que os seus resultados poderão contribuir para futuras orientações sobre práticas antimicrobianas em ambulatório, que deverão dar prioridade aos antibióticos com menor impacto no microbioma intestinal.