Os sintomas depressivos pré-natais alteram o neurodesenvolvimento da descendência ao induzirem disbiose da microbiota intestinal materna durante a gravidez

O que é que já sabemos sobre isto?

A prevalência da depressão pré-natal (DPN) é de cerca de 20 % a nível mundial. Está associada a um risco acrescido de aborto espontâneo, parto prematuro e baixo peso à nascença. Contudo, a relação entre a DPN e as perturbações do neurodesenvolvimento não está claramente estabelecida.

Estudos demonstraram que a depressão pode alterar a composição da microbiota intestinal (MI). Segundo alguns estudos, as perturbações do humor materno durante a gravidez poderão alterar não só a MI materna, mas também a da descendência. Uma alteração da MI materna durante a gravidez poderá, portanto, comprometer o desenvolvimento cerebral.

Quais são as principais conclusões deste estudo?

Trata-se de um estudo prospetivo que incluiu 2 053 mulheres que deram à luz entre julho de 2019 e julho de 2022. As participantes foram recrutadas no período pré-concecional ou durante o primeiro trimestre da gravidez. A depressão foi avaliada através de um questionário (Edinburgh Postnatal Depression Scale – EPDS). Trezentas e vinte e seis mulheres (15,9 %) apresentavam uma pontuação EPDS ≥ 10 (grupo AND). Foi realizado um estudo caso-controlo acoplado para comparar 135 mulheres em risco de AND com 135 mulheres emparelhadas quanto à idade, índice de massa corporal pré-concecional, nível de escolaridade, paridade, modo de parto, idade gestacional, infeção por estreptococo do grupo B e utilização de corticoides, antibióticos e probióticos.

O neurodesenvolvimento foi avaliado até ao primeiro ano de vida. Os lactentes do grupo AND apresentavam pontuações mais baixas na resolução de problemas aos 3 e 6 meses (p = 0,039 e 0,040), bem como na comunicação (p = 0,039) e na motricidade (p = 0,013) aos 12 meses.

A análise da MI foi realizada em 504 amostras fecais maternas, divididas em três grupos de acordo com a pontuação EPDS no momento da colheita: AND-D (EPDS ≥ 10), AND-N (EPDS < 10, mas em risco de AND por ter apresentado uma pontuação elevada noutro momento da gravidez) e controlos (EPDS < 10 em todos os trimestres da gravidez) (figura 1). Os principais fatores que influenciaram a MI foram, em primeiro lugar, o trimestre da gravidez e, em segundo, a AND, com diferenças significativas entre AND-D e controlos e entre AND-N e controlos. Em comparação com os controlos, a abundância de Eubacterium, Ruminococcaceae, Faecalibacterium e Oscillospiraceae, produtores de butirato, estava diminuída, enquanto a de Streptococcus estava aumentada nos grupos AND-D e AND-N. Foram recolhidas 290 amostras fecais; a análise da MI por sequenciação do rRNA 16S não evidenciou qualquer efeito da AND. Em contrapartida, observou-se uma correlação entre a MI materna e o neurodesenvolvimento do lactente.

Para avaliar o efeito da MI materna, os autores transferiram, antes do acasalamento, a MI de mães em risco de AND (grupo AND-M) e de mães controlo (grupo Control-M) para ratinhos axénicos. A composição da MI dos ratinhos, antes do acasalamento e em E18,5 (estágio embrionário tardio), era semelhante à dos respetivos dadores. Os ratinhos do grupo AND-M apresentaram pior desempenho nos testes de neurodesenvolvimento (latência de fuga e travessias da plataforma) (figura 2). A análise metabolómica do cérebro fetal revelou uma diminuição da atividade das vias dos ácidos gordos polinsaturados (PUFA) e das vias do metabolismo dos aminoácidos no grupo AND-M. Observou-se também um aumento das citocinas inflamatórias (TNF-α e IL-1β) neste grupo. Por fim, as mães do grupo AND-M apresentavam um aumento da permeabilidade intestinal, avaliado por imuno-histoquímica através da diminuição da expressão de proteínas das junções estreitas (claudina-1, ZO-1 e ZO-2) (figura 3), bem como um aumento das citocinas inflamatórias no soro (TNF-α e IL-1β).

A suplementação com butirato durante a gravidez melhorou o neurodesenvolvimento da descendência, aumentou a atividade das vias dos PUFA e dos aminoácidos, melhorou a função da barreira intestinal materna e atenuou as alterações das citocinas inflamatórias nos cérebros fetais e no soro materno.

Quais são as consequências práticas?

Poderá ser possível atenuar as consequências da depressão pré-natal no cérebro fetal em desenvolvimento através da suplementação com butirato.

Avaliação do neurodesenvolvimento na descendência de ratinhos axénicos que receberam fezes de mães controlo (Control_M), de mães AND (AND_M) e de mães AND tratadas com butirato durante a gravidez (AND+butyr_M). Os testes avaliaram o desempenho dos ratinhos numa plataforma: este estava comprometido no grupo AND_M e melhorou com a suplementação com butirato durante a gravidez.

Medição da expressão das proteínas das junções estreitas (claudina-1, ZO-1, ZO-2) entre os colonócitos, refletindo a permeabilidade intestinal em ratinhos axénicos que receberam fezes de mães controlo (Control_M), de mães AND (AND_M) e de mães AND tratadas com butirato durante a gravidez (AND+butyr_M). A permeabilidade está alterada no grupo AND_M e melhora com a suplementação com butirato durante a gravidez.