Dispepsia funcional e microbiota intestinal

Definição e diagnóstico

A dispepsia refere-se a sintomas abdominais superiores crónicos com origem na região gastroduodenal e com um impacto significativo na qualidade de vida dos doentes. De acordo com os critérios de Roma, a dispepsia funcional (DF) caracteriza-se por sintomas epigástricos incómodos que permanecem inexplicáveis após investigações de rotina¹⁻³.

As perturbações da interação intestino-cérebro (PIIC), incluindo a DF, estão relacionadas com qualquer combinação de dismotilidade, hipersensibilidade visceral e alterações dos fatores luminais ou centrais. Em contrapartida, a dispepsia orgânica pode resultar de esofagite erosiva, úlcera péptica ou cancro numa minoria de doentes¹⁻³.

Foram propostos dois subgrupos de DF pelo consenso de Roma III e reiterados na versão de Roma IV:

• síndrome de desconforto pós-prandial (SDP), com sensação de plenitude pós-prandial ou saciedade precoce,

• síndrome de dor epigástrica (SDE) com dor epigástrica ou ardor¹.

A recente versão de Roma V especifica que os sintomas devem ser suficientemente graves para afetar as atividades habituais, com uma frequência mínima de 1 dia por semana (SDE) ou 2 dias por semana (SDP)², o que é inferior aos critérios anteriores de Roma IV para a SDP (3 dias por semana) (tabela 1). Uma vez que a SDP se caracteriza por sintomas relacionados com as refeições (que ocorrem menos de 2 horas após a refeição), a dor epigástrica pós-prandial na presença de sintomas de SDP deve também ser caracterizada como SDP e não como SDE, de acordo com a versão V de Roma². Na ausência de SDP, os sintomas de dor epigástrica podem ser subdivididos em SDE relacionada com as refeições ou não relacionada com as refeições, o que requer estudos adicionais (figura 1).

A náusea (especialmente pós-prandial) e o vómito podem coexistir na SDP e na SDE, mas náuseas predominantes ou vómitos recorrentes são mais comuns na síndrome de náusea e vómito crónicos ou na gastroparesia².

Utilizando os critérios de Roma IV, a SDP revelou-se consistentemente mais prevalente (61 % vs. 18 % para a SDE e 21 % para a sobreposição), com uma distribuição semelhante nos EUA, no Reino Unido e no Canadá⁴. Além disso, a DF coexistia frequentemente com refluxo gastroesofágico (RGE) e/ou síndrome do intestino irritável (SII). É de salientar que as perturbações intestinais devem ser consideradas quando os sintomas epigástricos são consistentemente aliviados pela defecação¹⁻³.

Embora seja necessário excluir doenças estruturais, sistémicas ou metabólicas para a confirmação da DF, a rentabilidade diagnóstica da endoscopia de rotina é baixa em doentes (jovens) com sintomas dispépticos e sem fatores de alarme ou de risco (ver abaixo). A prevalência da dispepsia foi superior nas mulheres, nos fumadores, nos utilizadores de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e após infeção por Helicobacter pylori (H. pylori)¹⁻³. Assim, é comum uma estratégia não invasiva de «teste e tratamento» (ou seja, teste respiratório à ureia ou deteção do antigénio fecal de H. pylori), sendo a endoscopia indicada na presença de fatores de alarme (por exemplo, idade superior a 55 anos – ou inferior em certas regiões do mundo –, evidência de hemorragia gastrointestinal ou anemia ferropénica, disfagia, perda de peso involuntária e antecedentes familiares de cancro gástrico ou esofágico)¹⁻³. No entanto, os critérios de Roma para a DF não excluem a presença de patologia microscópica na região gastroduodenal, no estômago ou no intestino delgado proximal.

Duodeno e disbiose

As anomalias da função gástrica na DF incluem alteração da acomodação ou expansão do estômago, hipersensibilidade à distensão e esvaziamento retardado, mas estas alterações apresentam pouca ou nenhuma correlação com os sintomas¹⁻². Tanto a sinalização sensorial visceral (do intestino para o cérebro) como a modulação central (do cérebro para o intestino) podem apresentar anomalias na DF, uma vez que até 50 % dos indivíduos identificam o stress como um fator desencadeante dos seus sintomas, sendo a ansiedade e a depressão comuns.

Investigação recente centrou-se nas alterações da mucosa e do lúmen no intestino delgado proximal ou no duodeno⁵. Curiosamente, a eosinofilia da mucosa duodenal foi associada a uma acomodação gástrica comprometida, a sintomas de refluxo e à ansiedade, o que pode influenciar a função gástrica⁵. A sobreposição de sintomas da SII na DF pode também ser explicada por uma inflamação intestinal mais extensa, acompanhada de hipersensibilidade visceral (figura 2).

As alterações da mucosa duodenal em doentes com DF incluem um defeito da barreira e ativação imunitária, com aumento do número e degranulação de eosinófilos e mastócitos. Embora não tenha sido comum encontrar um sinal de células T auxiliares (Th) 2 na mucosa, o aumento da produção de interleucina (IL) 5/13 após a estimulação das células mononucleares do sangue (PBMC) de doentes com DF sugeriu uma transição de uma inflamação do tipo Th1 para uma do tipo Th2⁵.

Além disso, o aumento da produção de IL-1β por PBMC em cultura apontou para uma resposta Th17 e a produção de GM-CSF por células Th17 pode também impulsionar o recrutamento de eosinófilos na mucosa na DF (ver abaixo). Além disso, as células T CD4+ que coexpressam a integrina α4β7 e o CCR9 (indicativos de migração para a mucosa do intestino delgado) apresentaram uma expressão aumentada na DF e estavam correlacionadas com o esvaziamento gástrico. Isto também sugere um papel primordial das alterações da mucosa duodenal, mas os fatores desencadeantes luminais ou de outra natureza permanecem desconhecidos⁵.

Constatámos uma menor abundância de Neisseria e Porphyromonas e uma menor diversidade microbiana em amostras de escovagem duodenal de doentes com DF, em comparação com controlos saudáveis, o que se correlacionou inversamente com os sintomas e os eosinófilos duodenais⁶. Em contrapartida, as alterações microbianas estiveram associadas aos efeitos dos inibidores da bomba de protões (IBP) nas concentrações de sais biliares duodenais em controlos saudáveis, o que persistiu após terapia prolongada com IBP em doentes com DF⁶⁻⁷.

A presença de bactérias de tipo intestinal no líquido gástrico de doentes com DF também sugeriu o supercrescimento bacteriano do intestino delgado (SIBO) num subgrupo, mesmo que ainda não esteja disponível um diagnóstico padronizado de SIBO e a maioria dos estudos tenha utilizado testes respiratórios não invasivos na DF com diferentes substratos (glicose ou lactulose), doses ou tipos de gases exalados (hidrogénio e/ou metano)⁸.

Nós e outros investigadores formulámos a hipótese de que o defeito da barreira duodenal pode conduzir à ativação imunitária da mucosa através da apresentação de antigénios, com uma resposta predominante de tipo Th2 ou Th17, bem como ao recrutamento e degranulação de eosinófilos, desencadeando hipersensibilidade visceral e dismotilidade. Entre as possíveis causas inclui-se o microbioma duodenal, que pode também constituir um alvo terapêutico⁵˒⁸.

Terapias atuais e inovadoras

Apesar do reconhecimento dos sintomas relacionados com as refeições, nenhum fator alimentar específico foi associado de forma convincente à fisiopatologia da DF. Na ausência de estudos controlados de intervenção alimentar, as recomendações dietéticas padrão incluem refeições pequenas e frequentes, evitando alimentos ricos em gordura, álcool ou café, bem como a cessação do tabagismo¹⁻³. A terapia supressora da acidez com IBP é recomendada como tratamento de primeira linha em doentes com DF negativos para H. pylori, ou após a erradicação, caso sejam positivos para H. pylori³. De facto, os IBP são mais eficazes do que o placebo na redução dos sintomas globais da DF, com um número necessário para tratar (NNT) de 11, segundo uma meta-análise da Cochrane⁹. Isto inclui uma dose padrão de IBP uma vez por dia durante 4 a 8 semanas, com interrupção do tratamento em caso de melhoria insuficiente. Embora os IBP sejam benéficos para os sintomas de refluxo sobrepostos, também demonstrámos efeitos benéficos da terapia de curta duração com IBP na permeabilidade duodenal e na ativação imunitária em doentes com DF⁷.

Verificou-se igualmente uma redução significativa dos sintomas dispépticos com os procinéticos, com um NNT de 12 quando a cisaprida (retirada do mercado devido a efeitos adversos cardíacos) foi excluída numa revisão sistemática e meta-análise¹⁰. No entanto, o prolongamento do intervalo QT (domperidona) ou os efeitos adversos extrapiramidais (metoclopramida) limitam a sua utilização crónica, e outros procinéticos, como a itoprida ou a acotiamida, não estão amplamente disponíveis. Além disso, a amitriptilina (antidepressivo tricíclico), mas não o escitalopram (inibidor seletivo da recaptação da serotonina), revelou-se eficaz na DF de tipo ulceroso, com uma probabilidade três vezes superior de referir um alívio adequado dos sintomas em comparação com o placebo¹¹. Outra revisão sistemática e meta-análise em rede confirmou a eficácia superior dos antidepressivos ou neuromoduladores na melhoria dos sintomas, e que a resolução dos sintomas foi mais comum com os IBPs em dose padrão¹².

No entanto, é frequentemente relatada a utilização inadequada e prolongada dos IBP, o que pode aumentar o risco de disbiose. Os probióticos são microrganismos vivos que proporcionam benefícios para a saúde do hospedeiro e as estirpes probióticas formadoras de esporos podem apresentar um desempenho superior ao dos suplementos tradicionais, devido aos endosporos resistentes ao ácido gástrico, que apresentam uma melhor sobrevivência no intestino delgado. Demonstrámos que os probióticos formadores de esporos Bacillus coagulans MY01 e Bacillus subtilis MY02 (dose diária de 5·10⁹ unidades formadoras de colónias ou UFC) se revelaram eficazes e seguros em doentes com DF, quer em monoterapia, quer como tratamento adjuvante ao uso prolongado de IBP¹³. É importante referir que a SDP (resultado primário), a SDE e os sintomas individuais diminuíram significativamente com os probióticos formadores de esporos, em comparação com o placebo. A eficácia clínica manteve-se durante uma fase aberta (total de 16 semanas), tendo-se verificado uma melhoria dos sintomas no grupo original do placebo.

Curiosamente, o tratamento probiótico a longo prazo diminuiu a sinalização sistémica de Th17, incluindo as células Th17 e a IL-17A, que se revelaram associadas à eficácia clínica. Verificaram-se reduções adicionais nas células T Th2, nas células T com migração intestinal e nas células T GM-CSF+ em doentes com DF em tratamento com IBP, sugerindo que os efeitos probióticos podem ser mais pronunciados no caso de disbiose relacionada com o uso de IBP. Além disso, verificou-se uma redução da SIBO em doentes com DF em tratamento com IBP após 8 semanas. Por fim, apesar da ausência de alterações significativas na composição relativa ou quantitativa da comunidade da microbiota fecal, um aumento proporcional da bactéria benéfica Faecalibacterium também foi associado à eficácia probiótica.

Outro ensaio clínico aleatorizado constatou uma maior eficácia clínica do probiótico Bifidobacterium animalis subsp. lactis BL-99 na dose elevada (5·10¹⁰ UFC/dia) em comparação com a dose baixa (1·10¹⁰ UFC/dia), com o controlo farmacológico positivo (rabeprazol) e com o placebo, após 8 semanas¹⁴. Curiosamente, este efeito manteve-se 2 semanas após a interrupção da terapia, incluindo a persistência das estirpes probióticas em amostras de fezes. Além disso, verificou-se também um aumento da microbiota produtora de ácidos gordos de cadeia curta (AGCC), como Faecalibacterium e, com o probiótico, com níveis elevados de AGCC em amostras de fezes e de sangue, o que aponta para mecanismos microbianos subjacentes.

Embora a utilização de probióticos ainda não tenha sido incluída no consenso europeu sobre a DF³, apenas se chegou a um acordo ou a um consenso relativamente aos IBP e ao apoio nutricional em caso de perda de peso grave (figura 3). Com base nas novas evidências, os probióticos (em particular os formadores de esporos) poderiam ser considerados como complemento ou alternativa ao tratamento (prolongado) com IBP.