Microbiota Intestinal #25

El microbioma intestinal se asocia con la supervivencia libre de recidiva en pacientes con melanoma de alto riesgo sometidos a resección y que reciben tratamiento adyuvante con inhibidores de puntos de control inmunitario

Usyk M, Hayes RB, Knight R, et al. Gut microbiome is associated with recurrence-free survival in patients with resected high-risk melanoma receiving adjuvant immune checkpoint blockade.

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (IPCI) pueden utilizarse para tratar el melanoma de alto riesgo, pero los resultados varían. Entre el 25 % y el 40 % de los pacientes siguen presentando una recidiva de la enfermedad, algunos con efectos secundarios graves. Por lo tanto, se necesitan mejores biomarcadores para predecir quién se beneficiará del tratamiento, de modo que este pueda adaptarse a cada paciente y resulte más eficaz. Cada vez hay más pruebas que sugieren que el microbioma intestinal influye en los resultados del tratamiento con IPCI en pacientes con melanoma. Sin embargo, los microbios utilizados como biomarcadores han mostrado una gran variabilidad entre los distintos estudios. En el estudio que nos ocupa, se analizaron muestras fecales de 674 pacientes incluidos en un ensayo clínico de fase III que investigaba la combinación de nivolumab e ipilimumab frente a la monoterapia solo con nivolumab en cinco regiones geográficas para evaluar la capacidad predictiva del microbioma intestinal.

La secuenciación metagenómica de escopeta (de tipo «shotgun») identificó cepas bacterianas relacionadas con la recidiva tras el tratamiento. Eubacterium, Ruminococcus, Firmicutes y Clostridium se han relacionado previamente con la respuesta al tratamiento con inhibidores de los puntos de control inmunitario. Eubacterium podría potenciar la inmunoterapia gracias a sus efectos antiinflamatorios, mientras que Clostridium y Firmicutes influyen en la regulación inmunitaria a través de los linfocitos T. Ruminococcus presenta efectos tanto proinflamatorios como antiinflamatorios. Otros taxones asociados a la recidiva fueron Lawsonia, Bariatricus y Blautia, este último también relacionado anteriormente con los resultados del tratamiento con IPCI. El análisis de las vías metabólicas reveló que Eubacterium y Ruminococcus estaban correlacionadas con el metabolismo de los carbohidratos, que ya se había asociado anteriormente con el microbioma y el éxito del tratamiento contra el cáncer.

En general, los resultados del estudio sugieren que los marcadores bacterianos intestinales pueden predecir la recidiva tras el tratamiento adyuvante con IPCI en el melanoma, lo que respalda su potencial como biomarcadores clínicamente válidos para orientar el tratamiento personalizado.

La firma del microbioma de la enfermedad de Parkinson en personas sanas y con riesgo genético

Menozzi E, Ren Y, Geiger M, et al. Microbiome signature of Parkinson’s disease in healthy and genetically at-risk individuals.

La enfermedad de Parkinson (EP) es una de las principales causas de discapacidad, y su prevalencia está creciendo rápidamente en todo el mundo. En la EP, se produce una pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y se acumulan agregados de α-sinucleína en el tronco encefálico y en regiones corticales. Los síntomas de la EP pueden tratarse con levodopa, pero para ralentizar o prevenir una discapacidad grave sería fundamental la detección precoz de las personas en riesgo. Se han identificado variantes genéticas en el gen GBA1, que codifica la glucocerebrosidasa, en aproximadamente el 15 % de los casos de EP. Los datos también respaldan la función que desempeña el eje microbiota-intestino-cerebro en la EP, y el análisis del microbioma podría permitir identificar a personas sanas con un mayor riesgo de neurodegeneración.

Este estudio transversal y multicéntrico analizó a pacientes con EP portadores de una variante del gen GBA1, pacientes con EP que no eran portadores de la variante, controles sanos, y portadores asintomáticos de una variante del gen GBA1, es decir, que no habían sido diagnosticados con EP. Se incluyó a un total de 540 participantes. En comparación con los controles sanos, los portadores asintomáticos presentaban síntomas motores más graves. Ser portador o no de la variante del gen GBA1 no influyó en el microbioma, mientras que la diferencia en la diversidad beta entre los controles sanos y cualquiera de los dos grupos fue significativa. A continuación, los autores agruparon a todos los pacientes con EP, con independencia de su estado genético, para identificar la firma del microbioma de la EP mediante un análisis con una potencia estadística óptima. En la EP, se observó un enriquecimiento de Actinobacteriota, Bifidobacteriaceae, Streptococcus mutans, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium dentium y Lactobacillus paragasseri, entre otros muchos taxones. En total, más del 25 % del microbioma estaba alterado en comparación con los controles sanos. Un hallazgo interesante fue que el microbioma de los portadores asintomáticos de la variante del gen GBA1 se situaba en un punto «intermedio» entre los controles sanos y los pacientes con EP. Esto se asoció con la progresión de la enfermedad y con síntomas indicativos de la aparición de la EP en el futuro. El mismo fenómeno se reprodujo en tres cohortes independientes de Estados Unidos, Corea y Turquía.

Los autores consideran que los microbiomas intestinales podrían utilizarse para identificar a las personas en riesgo, tanto genético como no genético, de padecer la EP, y así servir como marcador precoz de la enfermedad.

Relación entre el consumo de antibióticos y la composición del microbioma intestinal a partir de datos de prescripción individual de 14 979 personas

Baldanzi G, Larsson A, Sayols-Baixeras S, et al. Antibiotic use and gut microbiome composition links from individual-level prescription data of 14,979 individuals.

El consumo recurrente y prolongado de antibióticos se asocia a numerosas enfermedades no contagiosas, probablemente debido a alteraciones en el microbioma intestinal. Entre las alteraciones a corto plazo conocidas se encuentran la disminución de la diversidad y el aumento de la abundancia de posibles patógenos. Sin embargo, no se han llevado a cabo grandes estudios poblacionales a gran escala que analicen los efectos a largo plazo de los antibióticos en los microbiomas intestinales. Este estudio combinó datos individuales del Registro Sueco de Medicamentos Recetados con metagenomas fecales de 14 979 adultos para investigar las asociaciones entre la toma de antibióticos por vía oral durante 8 años y el microbioma intestinal. Se excluyó a participantes que tomaban antibióticos en el momento de la recogida de la muestra o que padecían una infección en ese momento.

Los autores observaron que la diversidad del microbioma intestinal disminuía con cada ciclo adicional de antibióticos en tres períodos: <1 año, 1–4 años y 4–8 años antes de la recogida de muestras fecales. De los distintos antibióticos, la clindamicina, las fluoroquinolonas y la flucloxacilina tuvieron un mayor efecto sobre la diversidad, mientras que no se detectaron asociaciones con las penicilinas de amplio espectro. Incluso un único tratamiento con tetraciclinas, flucloxacilina, fluoroquinolonas, clindamicina, sulfametoxazol-trimetoprim, cefalosporinas o macrólidos, administrado menos de 4 años o entre 4 y 8 años antes de la toma de muestras, provocaba una reducción de la diversidad.

Desde el punto de vista taxonómico, el uso de clindamicina, fluoroquinolonas y flucloxacilina se asoció con una mayor abundancia de Enterocloster bolteae, E. citroniae, Flavonifractor plautii, Ruminococcus B gnavus y Eggerthella lenta, especies previamente relacionadas con riesgos cardiometabólicos. En general, las especies con una asociación negativa con el consumo de antibióticos se relacionaron con mejores respuestas cardiometabólicas e inflamatorias.

Los autores concluyen que los resultados podrían servir de base para futuras pautas sobre la administración de antimicrobianos en el ámbito ambulatorio, en las que se debería dar prioridad a los antibióticos que tengan un menor impacto sobre el microbioma intestinal.