¿Por qué cada persona reacciona de forma diferente a los probióticos?

Cuando los probióticos interactúan con el microbioma intestinal

Entre en cualquier farmacia y verá una estantería entera dedicada a los probióticos. Entre los más habituales se encuentran especies de Bifidobacterium, que se comercializan para la salud intestinal, el sistema inmunitario, el envejecimiento saludable, y para abordar una gama cada vez más amplia de afecciones clínicas. Sin embargo, los beneficios de los probióticos varían considerablemente de una persona a otra. Los ensayos clínicos demuestran sistemáticamente que, si bien algunas personas presentan mejoras claras y duraderas, otras obtienen pocos o ningún beneficio. Una de las razones podría ser la persistencia del probiótico en el intestino del paciente, que podría verse influida por la microbiota intestinal ya presente antes de su administración.

Se puede comparar con la llegada de un nuevo inquilino a un edificio que ya está lleno: la bacteria recién llegada tiene que competir por los recursos y encontrar su sitio entre los microbios que ya estaban presentes. Su capacidad de colonización y persistencia no depende solo de sus propias características, sino también de la comunidad residente a la que llega. Estudios anteriores habían relacionado la composición de los valores de referencia del microbioma con el arraigo de los probióticos, pero se limitaban a cohortes pequeñas y a cepas individuales, por lo que seguía sin estar claro si las características del microbioma permiten predecir de forma fiable el éxito de los probióticos. En este estudio abordamos esta cuestión mediante el metanálisis global más amplio que existe de este tipo, identificando las características microbianas que determinan la colonización por Bifidobacterium y presentando un marco para predecir la receptividad de una persona al tratamiento probiótico¹.

Las bifidobacterias son selectivas con sus acompañantes

Tras estudiar 51 244 microbiomas intestinales (de 149 cohortes de estudio de 45 países), observamos que había conjuntos de bacterias que se asociaban de forma sistemática con determinadas especies de Bifidobacterium. Las productoras de butirato y los miembros del género Collinsella tendían a mostrar asociaciones positivas sistemáticas con ciertas bifidobacterias, mientras que ciertos Firmicutes y Bacteroidota patobiontes mostraban asociaciones negativas. Plasmamos estos patrones en forma de puntuaciones de asociación, una medida que indica hasta qué punto un microbio acompaña a una Bifidobacterium determinada.

Estas puntuaciones se conservaron estables y, al recalcularlas en distintas enfermedades y compararlas con las de personas aparentemente sanas, las asociaciones se mantuvieron en gran medida; lo mismo ocurrió tras ajustar los resultados en función de propiedades del huésped, como la alimentación, la medicación y los factores clínicos, así como para determinadas propiedades del microbioma. Las bacterias que «ayudaban» a Bifidobacterium en los intestinos sanos tendían a hacerlo también en los enfermos, lo que apunta a una verdadera relación microbiana más que a un efecto secundario de la propia enfermedad. Al representar únicamente las asociaciones que superaron todas las comprobaciones, se observó un patrón compacto y coherente: Collinsella y un grupo reducido de bacterias orales, Bacteroidetes y Firmicutes presentaban asociaciones sistemáticas con bifidobacterias específicas, independientemente del criterio utilizado para analizarlas (figura 1).

El índice de receptividad

A continuación, nos preguntamos si estos patrones podían predecir algo práctico: ¿persiste realmente un probiótico después de que alguien lo tome? Desarrollamos el índice de receptividad (Receptive-Score) que mide en qué grado un microbioma de referencia favorece el establecimiento de una especie específica de Bifidobacterium, teniendo en cuenta sus microorganismos asociados conocidos y su abundancia de referencia.

Tras analizar ocho ensayos independientes sobre probióticos, el índice de receptividad (Receptive-Score) combinado con los niveles iniciales de Bifidobacterium predijo correctamente la persistencia o el aumento tras el tratamiento en el 69,23 % de las combinaciones ensayo-probiótico. En un ensayo con B. longum², las personas en las que el probiótico persistió presentaban un índice de receptividad basal significativamente más alto que aquellas en las que no persistió. En dos ensayos³'⁴ con seguimiento clínico, las puntuaciones más altas también se asociaron con mejores resultados clínicos, entre ellos menos síntomas gastrointestinales y marcadores de inflamación menores, aunque el tamaño de las muestras era demasiado pequeño para extraer conclusiones sólidas al respecto.

Lo que revelan los genes

Para entender qué factores podrían explicar estas relaciones, analizamos los genomas de 66 taxones distintos de Bifidobacterium. Identificamos genes y vías metabólicas específicos en bacterias que presentaban sólidas asociaciones positivas con B. adolescentis y B. longum, beneficiosas para la salud, lo que pone de manifiesto la existencia de una red cooperativa de intercambio de nutrientes. Muchas de estas bacterias codifican enzimas que intervienen en la descomposición de los carbohidratos complejos de la alimentación y en la producción de metabolitos, como el acetato, que pueden intercambiarse dentro de la comunidad microbiana, creando así un entorno rico en nutrientes que favorece la persistencia de Bifidobacterium. Por el contrario, las bacterias asociadas con B. breve y B. dentium presentaban una mayor abundancia de genes implicados en la adquisición y captación de iones metálicos, lo que sugiere una adaptación a la competencia por los recursos y a las condiciones inflamatorias, más que a una cooperación metabólica. Estos resultados indican que la capacidad de las diferentes especies de Bifidobacterium para colonizar el intestino puede depender no solo de su propia biología, sino también de las capacidades metabólicas de los microorganismos de su entorno.

Predecir cómo cambiarán los microbios intestinales

Aunque el estudio aún presenta ciertas carencias (representación limitada de poblaciones no industrializadas, investigación a nivel de especie cuando los probióticos suelen caracterizarse a nivel de cepa, datos escasos sobre resultados clínicos), este marco para determinar la receptividad de un microbioma ante un microbio concreto puede generalizarse para crear modelos de «gemelos digitales» de la comunidad intestinal de una persona, lo que permite a los científicos probar probióticos, cambios en la alimentación u otros tratamientos microbianos in silico antes de aplicarlos a un paciente real.