Antibióticos prejudicam a imunoterapia para o cancro através dos efeitos no intestino e imunitários

Evidências crescentes revelam que o microbioma intestinal influencia a eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico (ICI), tais como os inibidores PD-1, no combate ao cancro. Mas, até agora, o impacto dos antibióticos administrados pouco antes da imunoterapia permaneceu pouco claro, principalmente no cancro gástrico avançado.

Num estudo pioneiro publicado no Cell Reports Medicine ¹, uma equipa de investigação internacional fornece dados convincentes, de 329 doentes, que indicam que a toma de antibióticos um mês após o início da administração dos inibidores PD-1 produz consequências negativas.

Análises esclarecem o intervalo de sobrevivência

Uma análise multicêntrica descobriu que 44-46% dos doentes com cancro gástrico avançado tinham tomado antibióticos num período entre 28 dias pré-imunoterapia. Este grupo, que tomou antibióticos (pATB), experimentou taxas de resposta significativamente mais baixas (1,5% vs 11,8%) e um tempo de sobrevivência mais curto, quando comparado com o grupo não-pATB, ao ser-lhe administrados medicamentos anti-PD-1 (sidenote: Anti-PD-1 imunoterapia baseada em inibidores dos pontos de controlo (checkpoints) do sistema imunitário, que elimina a inativação pelo tumor do sistema de reconhecimento ligado à proteína PD-1 presente na superfície dos linfócitos T. A eficácia do sistema imunitário contra as células tumorais é restabelecida. )  (pembrolizumab ou nivolumab).

Surpreendentemente, não ocorreram diferenças de sobrevivência com o grupo que tomou antibióticos antes da quimioterapia (N=101 doentes que receberam o irinotecan como quimioterapia),, indicando mecanismos específicos da imunoterapia.

Disrupção do microbioma e o sistema imunitário

Para desvendar estes mecanismos, a equipa realizou o sequenciamento dos genes do microbioma no ADN genómico bacteriano extraído de amostras de fezes de 24 doentes tratados com PD-1. Assim, foram quantificadas as espécies de bactérias e as alterações de abundância devidas aos antibióticos.

Adicionalmente, sequenciaram células imunitárias sanguíneas ao nível da célula única, permitindo uma comparação complexa das frequências e propriedades do subconjunto de células.

Os investigadores descobriram dois grandes efeitos interligados da exposição de pATB que podem prejudicar a eficácia do inibidor PD-1:

• Diversidade global reduzida das bactérias intestinais, incluindo menor número de “bactérias boas”, tais como as Lactobacillus gasseri.
• Aumento das células esgotadas CD8+ T sobrecarregadas com PD-1 e outros checkpoints imunológicos inibidores em vez de células T efetoras mais robustas.

Análises computacionais suplementares demonstraram que o microbioma e os índices imunitários estão estatisticamente associados aos resultados dos pacientes: Por exemplo, uma maior abundância de Lactobacillus gasseri foi relacionada com um maior período livre de progressão e sobrevivência global. Por outro lado, o aumento desproporcional de células CD8+ T exaustivas em circulação prenunciou um pior prognóstico.