Imunoterapia associada a TMF em doentes com melanoma refratário: um estudo de fase I

Nos últimos 10 anos, a gama de tratamentos disponíveis para o melanoma avançado expandiu-se. No entanto, a imunoterapia anti-PD-1 não resulta em 1 em cada 2 pacientes. A terapia dupla que combina anti-PD-1 (sidenote: Anti-PD-1 imunoterapia baseada em inibidores dos pontos de controlo (checkpoints) do sistema imunitário, que elimina a inativação pelo tumor do sistema de reconhecimento ligado à proteína PD-1 presente na superfície dos linfócitos T. A eficácia do sistema imunitário contra as células tumorais é restabelecida. ) e anti-CTLA-4 (sidenote: Anti-CTLA-4 inibidor dos pontos de controlo do sistema imunitário que visa o ponto de controlo CTLA-4 ) melhora a taxa de resposta, mas causa eventos adversos imunomediados (irAEs). É a microbiota intestinal que regula o sistema imunitário. Que tal, então, combinar anti-PD-1 e transplante de microbiota fecal (TMF)? Esta opção foi explorada num ensaio multicêntrico de fase I que envolveu 20 pacientes (sidenote: Com idades entre 48 e 90 anos (idade média de 75,5 anos), incluindo 12 do sexo masculino (60%) ) com melanoma irressecável ou metastático que não tinham sido previamente tratados com agentes anti-PD-1. Os participantes receberam TMF provenientes de dadores saudáveis (sidenote: 3 dadores saudáveis do sexo masculino (idade média de 35 anos) forneceram as fezes transplantadas para 4, 7 e 9 doentes, respetivamente. ) , administrado por via oral (cápsulas) e seguido 7 dias depois por um primeiro ciclo de anti-PD-1 (sidenote: nivolumab ou pembrolizumab ) .

Segurança comparável

O principal critério de avaliação do estudo foi a segurança. O TMF induziu, no máximo, eventos adversos de grau 1 ou 2 (diarreia, flatulência, etc.) em 8 doentes (40%). Após a anti-PD-1, 17 doentes (85%) apresentaram efeitos secundários, incluindo 5 pacientes (25%) com irAEs de grau 3 (2 artrites, 1 fadiga, 1 pneumonia e 1 nefrite), que necessitaram de interrupção temporária do tratamento. Em comparação com o anti-PD-1 isolado (79,5 a 93,2% de irAEs nos ensaios clínicos de fase III e 13,3 a 34,0% de irAEs de grau 3 a 5), o tratamento combinado TMF + anti-PD-1 não aumentou a incidência destes eventos.

Resposta potencialmente melhor

Em termos de eficácia, a taxa de resposta objetiva foi satisfatória, com 65% de respostas (13 doentes) e, por conseguinte, uma taxa de resposta mais elevada do que com a monoterapia anti-PD-1 (54% a 63% em ensaios aleatórios de fase III), embora a reduzida dimensão da amostra e a ausência de um grupo de controlo (apenas anti-PD-1) limitem a interpretação dos resultados. O dador não terá qualquer efeito sobre o resultado.

Mudança a longo prazo na microbiota intestinal

A colheita regular de amostras de fezes dos doentes (sidenote: na linha de base, imediatamente antes da anti-PD-1, e depois 1 mês e 3 meses após a anti-PD-1 ) mostrou que a diversidade da microbiota intestinal dos recetores cresceu sempre após o TMF. Em termos de composição, uma semana após a TMF, a microbiota de todos os recetores assemelhava-se mais à dos respetivos dadores... mas essa semelhança diminuiu posteriormente nos futuros pacientes sem resposta, enquanto aumentou nos cujo organismo respondeu. 

Um mês após o TMF, a flora dos pacientes respondedores apresentou-se enriquecida em bactérias imunogénicas (sidenote: Ruminococcus, Eubacterium ramuleus. e Faecalibacterium ) e empobrecida em bactérias nocivas (sidenote: Clostridium methylpentosum, Enterocloster aldensis, Erysipelatoclostridium ramosum e Enterocloster clostridioformis ) .

Efeito nos linfócitos T?

O estudo também mostrou alterações nos metabolitos plasmáticos dos pacientes, com aumento dos ácidos biliares primários e secundários. Após o TMF, determinados linfócitos T (ICOS+CD8+) aumentaram apenas no sangue periférico dos doentes com resposta.

Por fim, modelos de ratinhos tratados com antibióticos antes do TMF confirmam o papel deste no aumento da eficácia anti-PD-1.