Immunothérapie couplée à la TMF chez les patients atteints de mélanome réfractaire : une étude de phase I

Ces 10 dernières années, l’arsenal thérapeutique disponible face au mélanome avancé s’est enrichi. Néanmoins, l’immunothérapie anti-PD-1 est sans bénéfice chez 1 patient sur 2. La bithérapie associant anti-PD-1 (sidenote: Anti-PD-1 inhibiteurs de points de contrôle (checkpoints) du système immunitaire, qui va lever l’inactivation par la tumeur du système de reconnaissance lié à la protéine PD-1 présente à la surface des lymphocytes T. L’efficacité du système immunitaire contre les cellules tumorales est restaurée. ) et anti-CTLA-4 (sidenote: Anti-CTLA-4 inhibiteur de points de contrôle immunitaire ciblant le point de contrôle CTLA-4 ) améliore le taux de réponse, mais provoque des événements indésirables d’origine immunitaire (irAEs). Or, le microbiote intestinal régule le système immunitaire. Quid donc de combiner anti-PD-1 et transplantation de microbiote fécal (TMF) ? Une option explorée par un essai multicentrique de phase I, incluant 20 patients (sidenote: Âgés de 48 à 90 ans (âge moyen 75,5 ans), dont 12 hommes (60 %) ) , présentant un mélanome non résécable ou métastatique, sans traitement préalable avec des anti-PD-1. Ils ont bénéficié d’une TMF provenant d'un donneur sain (sidenote: 3 donneurs sains mâles (âge moyen 35 ans) ont fourni les fèces utilisés respectivement pour 4, 7 et 9 patients. ) , administrée par voie orale (gélule) et suivie 7 jours plus tard d’un 1er cycle d’anti-PD-1 (sidenote: nivolumab ou pembrolizumab ) .

Une sécurité comparable

Le critère d’évaluation principal de l’étude : la sécurité. La TMF a induit tout au plus des effets indésirables de grade 1 ou 2 (diarrhée, flatulences…) chez 8 patients (40 %). Après l’anti-PD-1, 17 patients (85 %) montrent des effets secondaires dont 5 patients (25 %) des irAEs de grade 3 (2 arthrites, 1 fatigue, 1 pneumonie, 1 néphrite), nécessitant l’arrêt temporaire du traitement. Comparativement à l’anti-PD-1 seul (79,5 à 93,2 % d’IrAES dans les essais cliniques de phase III et 13,3 à 34,0 % d’irAEs de grade 3 à 5), le traitement combiné FMT + anti-PD-1 n’a pas augmenté l’incidence de ces évènements.

Une réponse potentiellement meilleure

Côté efficacité, le taux de réponse objective s’avère satisfaisant avec 65 % de répondeurs (13 patients) et donc un taux de réponse supérieur à celui d’anti-PD-1 en monothérapie (54 à 63 % dans les essais randomisés de phase III), même si la petite taille de l'échantillon et l'absence de groupe témoin (anti-PD-1 uniquement) limite l'interprétation des résultats. Le donneur serait sans effet sur le résultat.

Un changement de microbiote intestinal à long terme

Des prélèvements réguliers des selles des patients (sidenote: au départ, juste avant l’anti-PD-1, puis 1 mois et 3 mois après l’anti-PD-1 ) montrent que la diversité du microbiote intestinal des receveurs ne fait que croitre après la TMF. Côté composition, une semaine après la TMF, le microbiote de tous les receveurs ressemblent davantage à ceux de leur donneur respectif… mais cette similarité régresse ensuite chez les futurs non-répondeurs, alors qu’elle se renforce chez les répondeurs. 

Un mois après la TMF, la flore des répondeurs s’enrichit en bactéries immunogènes (sidenote: Ruminococcus, Eubacterium ramuleus. et Faecalibacterium ) et s’appauvrit en bactéries délétères (sidenote: Clostridium methylpentosum, Enterocloster aldensis, Erysipelatoclostridium ramosum et Enterocloster clostridioformis ) .

Un effet sur les lymphocytes T ?

L’étude montre également des modifications dans les métabolites plasmatiques des patients, avec un accroissement des acides biliaires primaires et secondaires. Après la TMF, certains lymphocytes T (ICOS+CD8+) augmenteraient dans le sang périphérique des répondeurs uniquement.

Enfin, des modèles de souris traitées aux antibiotiques avant une TMF confirment le rôle de la TMF dans l’augmentation de l’efficacité anti-PD-1.