Estudio de fase I sobre la inmunoterapia combinada con TMF en pacientes con melanoma refractario
Según los resultados de un estudio de fase I en el que participaron 20 pacientes, la inmunoterapia anti-PD-1 combinada con un TMF (trasplante de microbiota fecal) no causa más reacciones adversas que la inmunoterapia sola y podría inducir una mejor respuesta.
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Acerca de este artículo
En los 10 últimos años se ha ampliado el arsenal terapéutico disponible frente al melanoma avanzado. No obstante, la inmunoterapia anti-PD-1 resulta ineficaz en uno de cada dos pacientes. La biterapia que combina (sidenote: Anti-PD-1 inmunoterapia basada en inhibidores de los puntos de control (checkpoints) del sistema inmunitario, que bloquea la inactivación por el tumor del sistema de reconocimiento relacionado con la proteína PD-1 presente en la superficie de los linfocitos T. Esto permite restablecer la eficacia del sistema inmunitario contra las células tumorales. ) y (sidenote: Anti-CTLA-4 inhibidor de puntos de control del sistema inmunitario que bloquea específicamente el punto de control CTLA-4 ) mejora el porcentaje de respuesta, pero causa efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario (EAri). Dado que la microbiota regula el sistema inmunitario, surgió la idea de combinar la inmunoterapia anti-PD-1 con el trasplante de microbiota fecal (TMF). Esta opción se exploró en un ensayo clínico multicéntrico de fase I en el que participaron (sidenote: Pacientes de 48 a 90 años (media 75,5 años), de los cuales 12 eran hombres (60%) ) con melanoma no resecable o metastásico que no habían recibido tratamiento previo con anti-PD-1. Recibieron un TMF de un (sidenote: 3 donantes sanos de sexo masculino (media de edad 35 años) proporcionaron heces que se trasplantaron, respectivamente, a 4, 7 y 9 pacientes. ) , que se administró por vía oral (cápsulas), seguido 7 días después por un primer ciclo de inmunoterapia (sidenote: nivolumab o pembrolizumab ) .
Un nivel de seguridad equivalente
El criterio de valoración principal del estudio fue la seguridad. El TMF solo produjo reacciones adversas de grado 1 o 2 (diarrea, flatulencia, etc.) en 8 pacientes (40%). Después de la inmunoterapia anti-PD-1, 17 pacientes (85%) sufrieron reacciones adversas, de los cuales 5 (25 %) presentaron EAri de grado 3 (2 casos de artritis, 1 de fatiga, 1 de neumonía, 1 de nefritis) que obligaron a suspender temporalmente el tratamiento. En comparación con la inmunoterapia anti-PD-1 sola (entre un 79,5 y un 93,2% de EAri en los ensayos clínicos de fase III y entre un 13,3% y un 34,0% de EAri de grado 3 a 5), el tratamiento combinado TMF + anti-PD-1 no aumentó la incidencia de estas reacciones.
Mejora potencial de la respuesta
En cuanto a la eficacia, el porcentaje de respuesta objetiva fue satisfactorio, con un 65% de respondedores (13 pacientes), siendo superior al obtenido con la monoterapia anti-PD-1 (entre el 54% y el 63% en los ensayos aleatorizados de fase III), si bien el escaso tamaño de la muestra y la ausencia de grupo de comparación (inmunoterapia anti-PD-1 sola) limitan la interpretación de los resultados. El donante no parece tener ningún efecto sobre el resultado.
Cambio a largo plazo de la microbiota intestinal
Se tomaron (sidenote: al inicio, justo antes de la inmunoterapia anti-PD-1, y luego 1 mes y 3 meses después de la misma ) , que mostraron un aumento de la diversidad de la microbiota intestinal de los receptores después del trasplante. En lo que a composición se refiere, una semana después del TMF, la microbiota de todos los receptores se parecía más a la del donante respectivo… pero luego el grado de similitud fue disminuyendo en los futuros no respondedores, mientras que se fue reforzando en los respondedores.
Un mes después del TMF, la flora de los respondedores contenía más (sidenote: Ruminococcus, Eubacterium ramuleus y Faecalibacterium ) y menos (sidenote: Clostridium methylpentosum, Enterocloster aldensis, Erysipelatoclostridium ramosum y Enterocloster clostridioformis ) .
¿Un efecto sobre los linfocitos T?
El estudio reveló también modificaciones en los metabolitos plasmáticos de los pacientes, con un aumento de los ácidos biliares primarios y secundarios. Después del TMF, aumentó la cantidad de ciertos linfocitos T (ICOS+CD8+) en la sangre periférica, pero únicamente en los respondedores.
Por último, la utilización de modelos de ratones tratados con antibióticos antes de un TMF confirmó que el TMF aumenta la eficacia de la inmunoterapia anti-PD-1.
