Antybiotyki zakłócają immunoterapię nowotworu poprzez swoje działanie na jelita i układ odpornościowy
Wykazano, że wcześniejsze podawanie antybiotyków zmniejsza skuteczność inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych i zmienia skład mikrobiomu oraz odpowiedź immunologiczną w przypadku zaawansowanego raka żołądka.
Sekcja dla ogółu społeczeństwa
Znajdź tutaj swoją dedykowaną przestrzeń
O tym artykule
Autor
Coraz liczniejsze dowody wskazują na to, że mikrobiom jelitowy wpływa na skuteczność inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych (ICI), takich jak inhibitory PD-1, w walce z rakiem. Jednak to, czy antybiotyki podawane na krótko przed immunoterapią wpływają na wyniki leczenia, zwłaszcza w przypadku zaawansowanego raka żołądka, pozostawało niejasne – aż do chwili obecnej.
Przełomowe badanie opublikowane w Cell Reports Medicine 1 przez międzynarodowy zespół badawczy dostarcza przekonujących danych pochodzących od 329 pacjentów, które wskazują, że przyjmowanie antybiotyków w ciągu miesiąca przed rozpoczęciem blokady PD-1 wywołuje negatywne konsekwencje.
Zaawansowany rak żołądka, zajmujący piąte miejsce pod względem częstości występowania nowotworów na świecie, jest trzecią główną przyczyną ogólnoświatowej śmiertelności związanej z nowotworami. 2
Analityka ujawnia różnicę w przeżywalności
Wieloośrodkowa analiza wykazała, że 44–46% pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka przyjmowało antybiotyki w ciągu 28 dni przed immunoterapią. W tej grupie otrzymującej wcześniej antybiotyki (pATB) odnotowano znacznie niższy odsetek odpowiedzi na leczenie (1,5% w porównaniu z 11,8%) oraz krótszy czas przeżycia w porównaniu z grupą pacjentów nieprzyjmujących wcześniej antybiotyków (non-pATB) po podaniu leków ukierunkowanych (sidenote: Anti-PD-1 immunoterapia na podstawie inhibitory punktów kontrolnych (checkpoints) układu odpornościowego, likwidująca spowodowane przez guz unieruchomienie systemu rozpoznawania związanego z proteiną PD-1 obecną na powierzchni limfocytów T. Przywrócona zostaje skuteczność działania układu odpornościowego przeciw komórkom guza. ) medications (pembrolizumab lub niwolumab).
Uderzające jest to, że nie obserwowano różnicy w przeżywalności w grupie pacjentów otrzymujących antybiotyki przed chemioterapią (N = 101 pacjentów, którzy otrzymali irinotekan jako chemioterapię), co wskazuje na mechanizmy specyficzne dla immunoterapii.
Zaburzenia mikrobiomu i układu odpornościowego
Aby odkryć te mechanizmy, zespół przeprowadził sekwencjonowanie genów mikrobiomu na podstawie genomowego DNA z bakterii wyekstrahowanego z próbek kału pochodzących od 24 pacjentów leczonych PD-1. W ten sposób określono ilościowo gatunki bakterii i zmiany liczebności spowodowane antybiotykami.
Dodatkowo sekwencjonowano komórki odpornościowe krwi na poziomie pojedynczej komórki, co pozwoliło na dokładne porównanie częstotliwości i właściwości podzbiorów komórek.
Naukowcy odkryli dwa główne, wzajemnie ze sobą powiązane skutki ekspozycji pATB, które mogą uniemożliwić skuteczne działanie inhibitora PD-1:
- Zmniejszona ogólna różnorodność bakterii jelitowych, w tym mniej „dobrych bakterii”, takich jak Lactobacillus gasseri.
- Wzrost liczby „wyczerpanych” limfocytów T CD8+, przeładowanych PD-1 i innymi hamującymi immunologicznymi punktami kontrolnymi, zamiast bardziej odpornych, efektorowych limfocytów T.
Dalsze analizy obliczeniowe wykazały, że mikrobiom i metryczne wskaźniki odpornościowe były statystycznie powiązane z wynikami pacjentów: na przykład wyższa liczebność bakterii Lactobacillus gasseri była powiązana z dłuższym przeżyciem wolnym od progresji choroby i przeżyciem całkowitym. I odwrotnie – nieproporcjonalne zwiększenie liczby krążących „wyczerpanych” komórek T CD8+ wiązało się z gorszym rokowaniem.
Zaleca się ostrożność przy przepisywaniu antybiotyków
Autorzy zdecydowanie zalecają klinicystom dokładne rozważenie konieczności stosowania antybiotyków i poszukiwanie alternatywnych sposobów leczenia przed rozpoczęciem immunoterapii. Antybiotyki powinny być ostrożne przepisywane pacjentom z zaawansowanym rakiem żołądka, u których planowana jest terapia inhibitorami PD-1. Autorzy sugerują prospektywną walidację interwencji modulujących mikrobiom, takich jak przeszczepy kału, w celu ratowania odpowiedzi na leczenie u pacjentów pATB.
Badanie to ujawniło kluczowy element układanki immunoterapii nowotworów, podkreślając rolę mikrobiomu. Choć kolejne duże badania prospektywne, którym towarzyszy analiza translacyjna, potwierdziłyby wyniki tego badania, odkrycie to otwiera obiecujące możliwości do poprawy wyników klinicznych w przypadku zaawansowanego raka żołądka i nie tylko.
