Tratamiento con antibióticos en niños: consecuencias a corto y largo plazo sobre el microbioma

Diarrea asociada a antibióticos

La consecuencia más frecuente y mejor estudiada de la disbiosis intestinal debido a la toma de antibióticos es la diarrea asociada a antibióticos (DAA). La DAA ocurre en ±20 % de los ciclos de antibiótico, y depende del tipo de sustancia, el factor de riesgo de los pacientes (factores del huésped, estado de hospitalización, brotes nosocomiales) y de la definición de DAA. La DAA se define como un cambio en la frecuencia de las heces, con al menos 3 deposiciones líquidas por día durante 2 días consecutivos, que ocurren durante el tratamiento con antibióticos (aparición temprana), o de 2 a 6 semanas (aparición tardía), y si no se puede identificar otra causa (infección bacteriana o viral concomitante, uso de laxantes, otras causas). La clase de antibióticos (amplio espectro), la duración de la administración y la edad del paciente son factores de riesgo en el desarrollo de DAA. La administración de algunas cepas de probióticos como Lactobacillus rhamnosus y Saccharomyces boulardii reducen la incidencia y la gravedad de la DAA [4].

Antibióticos en edad temprana

Es posible que los antibióticos tengan un efecto mucho más amplio, en especial si se administran en la etapa perinatal o en niños pequeños. Durante el parto vaginal o en la cesárea, los antibióticos están relacionados con la disbiosis de la microbiota intestinal infantil [5]. La disbiosis adquirida durante la etapa perinatal o a edades tempranas tiene consecuencias a largo plazo. El tratamiento con antibióticos en la madre durante el embarazo y la lactancia provoca alteraciones profundas en la composición de la microbiota de las madres y de los lactantes [6]. Los antibióticos prenatales están asociados a un mayor índice de masa corporal (IMC) a la edad de dos años [7].

Antibióticos y peso

Desde la década de 1950, se han utilizado dosis subterapéuticas de antibióticos como promotores del crecimiento en la cría de animales [8]. El efecto es más pronunciado con antibióticos de amplio espectro y disminuye cuando los animales se crían en buenas condiciones sanitarias. La evidencia empírica en aumento sugiere que los antibióticos también afectan el crecimiento humano. En 1955, un estudio comparativo aleatorizado en reclutas de la Marina demostró que un ciclo de 7 semanas de antibióticos provocaba un aumento de peso significativamente mayor en el grupo tratado en comparación con el grupo con placebo [8].

Existe una relación lineal positiva entre el peso en el nacimiento y el IMC en niños de 6 a 7 años, presente en países de diferente nivel económico [9]. La microbiota intestinal de los lactantes predice el IMC futuro, y puede servir como indicador temprano de riesgo de obesidad. Las bifidobacterias y los estroptococos, que son indicadores de la maduración de la microbiota en niños pequeños, son posibles candidatos de la programación metabólica de los niños, y su influencia en el IMC parece depender del uso de antibióticos [10].

La exposición a antibióticos antes de los 6 meses de edad o de forma repetida durante el primer año de vida se ha relacionado con un aumento en la masa corporal en niños sanos [11]. La exposición repetida a antibióticos a temprana edad, en especial a agentes betalactámicos, está relacionada con un aumento de peso y de altura [12]. Es posible que estos efectos desempeñen un papel en la epidemia mundial de obesidad infantil y, además, subrayan la importancia del uso sensato de antibióticos durante el primer año de vida, lo que favorece el uso de antibióticos de espectro reducido [11]. Si se pudiera establecer la causalidad de la obesidad en estudios futuros, esto justificaría aún más la necesidad de un uso restrictivo de los antibióticos [12].

La administración de tres o más ciclos de antibióticos en niños menores de dos años de edad está asociada con un aumento en el riesgo de obesidad infantil temprana [13]. En un estudio de cohortes, el 6,4 % de los niños eran obesos a la edad de cuatro años [13]. En esta cohorte, la exposición a antibióticos se asociaba con un aumento en el riesgo de obesidad a los cuatro años: cuantos más ciclos de antibióticos, mayor era el riesgo [13]. Los niños que recibieron antibióticos en el primer año de vida eran más propensos a tener sobrepeso más adelante en su infancia, si se los compara con aquellos que no estuvieron expuestos (32,4 % vs. 18,2 % a la edad de 12 años, p = 0,002) [14]. La exposición repetida a antibióticos de amplio espectro en edades de 0 a 23 meses está asociada con la obesidad infantil temprana [15].

Sin embargo, algunos estudios aportaron resultados contradictorios. La exposición a antibióticos dentro de los primeros 6 meses de vida, en comparación con la no exposición, no estuvo asociada con una diferencia estadísticamente significativa con el aumento de peso hasta los 7 años de edad[16].

Microbioma intestinal: inmunidad y alergia alimentaria

Las interacciones simbióticas del huésped y los microbios son esenciales para el desarrollo metabólico y de inmunización del huésped. La colonización temprana de la microbiota puede influenciar el desarrollo de enfermedades inmunológicas y metabólicas [1].

Se encontró una relación clara entre el uso de antibióticos a temprana edad (3 o más ciclos de tratamiento) y la alergia a la leche, a otros alimentos y a otros tipos de alergias, en un análisis de datos longitudinal de 30 060 niños [17]. Estas relaciones eran más notables en niños más pequeños, y eran diferentes según el tipo de antibiótico [17].

El uso de antibióticos antes y durante el embarazo se asoció con un mayor riesgo de alergia a la leche de vaca en los hijos y persistió tras ajustar posibles factores de confusión [17]. El riesgo de alergia a la leche de vaca aumentó con una cantidad mayor de antibióticos administrados en niños, desde el nacimiento hasta el diagnóstico (test de tendencia p < 0,001) [18]. La profilaxis antibiótica durante el parto tuvo un efecto importante en la población microbiana fecal, particularmente en lactantes amamantados [19]. La administración de antibióticos durante el parto resulta en una reducción significativa de las cepas de Bifidobacterium spp. [20]. La menor abundancia de estos microorganismos beneficiosos, junto con el aumento en la cantidad de bacterias potencialmente patógenas, puede sugerir que estos niños estarán más expuestos a trastornos gastrointestinales o de salud general en el futuro [20].

Antibióticos y vías respiratorias

Los antibióticos administrados durante la primera semana de vida son un factor de riesgo para la rinitis alérgica y las sibilancias, mientras que la introducción temprana de alimentos sólidos, como el pescado, y vivir en una granja, son factores protectores del desarrollo posterior de alergias. Los antibióticos administrados durante el primer año de vida están relacionados con un riesgo aumentado de asma [21]. La solidez de la relación difiere según la clase de antibióticos, que se correlaciona con su efecto en el microbioma intestinal [21]

La exposición a antibióticos se relacionó con un aumento en el riesgo de padecer asma en las edades de 3 y 6 años [22], en presencia o ausencia de una infección en las vías respiratorias inferiores, durante el primer año de vida [22]. El efecto adverso de los antibióticos fue particularmente intenso en niños sin historial familiar de asma (P(interacción) = 0,03) [22]. La toma de antibióticos también fue un factor de riesgo para un resultado positivo en la prueba de alergia en sangre o piel. Según una revisión científica sistemática publicada en 2011, la exposición a antibióticos en el primer año de vida es un factor de riesgo importante para el desarrollo de asma. Los estudios retrospectivos obtuvieron la mayor estimación de riesgo combinado para el asma, en comparación con estudios prospectivos y de bases de datos. Las infecciones respiratorias, la aparición tardía de asma (a los 2 años o posterior) y la exposición a antibióticos durante el embarazo son factores de riesgo independientes.

El uso de antibióticos en el primer año de vida se relacionó con el desarrollo de sibilancias transitorias y de asma persistente [23]. Se observó un efecto entre dosis y respuesta: tras recibir 5 o más ciclos de antibiótico, el riesgo de desarrollar asma aumentó significativamente (p < 0,01). No existe relación entre el uso de antibióticos y el asma de aparición tardía [23]. El uso de antibióticos en el primer año de vida está relacionado con un aumento en el riesgo de desarrollar asma de inicio temprano, antes de los 3 años de edad. La causalidad inversa y un sesgo protopático pueden ser factores de confusión de esta relación [23].

Antibióticos y enfermedad inflamatoria intestinal

La exposición a antibióticos en la infancia está asociada con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), y esta relación disminuye al aumentar la edad de exposición a antibióticos. La exposición antes de 1 año de edad implica un mayor riesgo, que disminuye a los 5 y 15 años, aunque incluso a la edad de 15 años todavía representa un factor de riesgo importante para desarrollar EII [24]. Cada ciclo de antibióticos aumentó el riesgo de EII en un 6 % (4 %- 8 %) [24]. Como en cualquier estudio observacional, la causalidad no puede deducirse de esos días, y los factores de confusión por indicación (prescripción de antibióticos a niños con síntomas intestinales de EC todavía no diagnosticada) deben tenerse en cuenta [25]. El uso de antibióticos es común en la infancia, y su potencial como factor de riesgo medioambiental para la EII justifica su control [25]. La exposición a antibióticos tiene una fuerte relación con la enfermedad de Crohn, que se intensifica en niños, pero no es significativa para la colitis ulcerosa [26].

Antibióticos y diabetes

La exposición a una sola prescripción de antibióticos no se ha asociado con un riesgo mayor de diabetes [27], mientras que con dos a cinco ciclos de antibióticos existe una relación con el aumento de riesgo diabético para la penicilina, las cefalosporinas, los macrólidos y las quinolonas. El riesgo aumentó con la cantidad de ciclos de antibióticos. No hubo relación entre la exposición a antivirales y antifúngicos, y el riesgo de diabetes [27]. Es posible que la exposición a antibióticos aumente el riesgo de padecer diabetes tipo 2 [28]. Sin embargo, estos hallazgos también pueden indicar un aumento de la utilización de antibióticos debido al aumento del riesgo de infecciones en pacientes con diabetes todavía no diagnosticada [28]. La exposición a antibióticos en la niñez generalmente no tiene relación con el riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 [29]. Estudios futuros deberían analizar los efectos de las múltiples exposiciones a antibióticos de amplio espectro durante el segundo año de vida.

Antibióticos y neoplasias

En el caso de las neoplasias gastrointestinales, el uso de penicilina está relacionado con un riesgo elevado de cáncer de esófago, de estómago y de páncreas [30]. Esta asociación aumentaba con la cantidad de ciclos de antibióticos. El cáncer de pulmón aumentaba con el uso de penicilina, de cefalosporinas o de macrólidos. El riesgo de cáncer de próstata aumentaba ligeramente con el uso de penicilina, de quinolonas, de sulfonamidas y de tetraciclinas. El riesgo de cáncer de mama está ligeramente relacionado con la exposición a sulfonamidas. No hubo relación entre la exposición a antivirales y fungicidas, y el riesgo de cáncer [30].