МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ХОЛЕСТЕРИНА ПОД ДЕЙСТВИЕМ НЕКУЛЬТИВИРУЕМЫХ БАКТЕРИЙ, ОБИТАЮЩИХ В КИШЕЧНИКЕ ЧЕЛОВЕКА, ВЛИЯЕТ НА ЕГО УРОВЕНЬ В ОРГАНИЗМЕ
НАУЧНЫЕ РЕЦЕНЗИИ - ВЗРОСЛЫЕ ПАЦИЕНТЫ
Профессор Гарри Сокол
Отделение гастроэнтерологии и нутрициологии, больница Сен-Антуан, Париж, Франция
Раздел для широкой публики
Найдите здесь свое выделенное место
Об этой статье
Автор
публикация
04 ноября 2021
Обновлять
19 августа 2024
Комментарии к оригинальной статье Кенни и соавт. (Cell Host & Microbe 2020 [1])
Микробиом человека обладает обширными метаболическими возможностями, но наше понимание механизмов, связывающих микроорганизмов кишечника с метаболизмом человека, остается ограниченным. Авторы этой статьи изучали превращение холестерина под действием микробиоты кишечника в плохо всасывающийся стерол копростанол, чтобы заложить фундамент для последующего выявления функциональных ферментов и микроорганизмов. Объединив данные метагеномики и метаболомики, полученные в различных когортах людей, с уже известными биохимическими и экспериментальными данными, авторы предсказали существование и обнаружили группу микробных холестериндегидрогеназ, участвующих в образовании копростанола. Эти ферменты кодируются генами ismA и обнаруживаются в группе некультивируемых микроорганизмов, которые обнаруживаются в самых различных популяциях людей. Обладатели копростанол-продуцирующих микроорганизмов имеют гораздо более низкий уровень холестерина в кале и более низкий уровень общего холестерина в сыворотке, что аналогично эффекту некоторых вариантов человеческих генов, участвующих в гомеостазе липидов. Таким образом, микробный метаболизм холестерина может играть важную роль в снижении его концентрации в кишечнике и сыворотке крови, напрямую влияя на здоровье человека.
ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ ПО ЭТОЙ ТЕМЕ?
Холестерин — важнейшая биомолекула, которая является структурным компонентом мембран всех клеток животных, а также предшественником стероидных гормонов, витамина D и желчных кислот. Считается, что на его концентрацию в сыворотке крови влияют два основных источника: эндогенный холестерин, синтезируемый в печени, и экзогенный холестерин, получаемый из пищи животного происхождения (рис. 1). Холестерин, синтезируемый в гепатоцитах, транспортируется в желчный пузырь и затем секретируется в тонкую кишку вместе с другими солями желчных кислот. В кишечнике билиарный холестерин (~1-2 г/сут) смешивается с пищевым холестерином (~0,2-0,4 г/сут), а затем они опять поступают в энтероциты, где упаковываются в липопротеиновые частицы и секретируются в плазму. Гиперхолестеринемия является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые обуславливают 1/4 всех смертей в промышленно развитых странах.
Снижение транспорта холестерина в кишечнике – клинически доказанная стратегия снижения уровня холестерина в сыворотке. Некоторые микроорганизмы метаболизируют и модифицируют пищевые и эндогенные молекулы в тонком кишечнике. Поскольку холестерин из обоих источников холестерина проходит через кишечник, его микробиота может влиять на уровень холестерина в сыворотке. Действительно, при переносе микробиоты от людей с повышенным уровнем холестерина в сыворотке мышам, у последних также может возникать гиперхолестеринемия [2, 3]. В других исследованиях показано, что перенос определенных видов бактерий может приводить к снижению уровня холестерина [4]. Однако точные механизмы, лежащие в основе этих наблюдений, в настоящее время неизвестны. Микробиота кишечника может оказывать понижающее действие на уровень холестерина за счет метаболизма кишечного холестерина до копростанола (рис.1), что ведет к снижению всасывания холестерина из кишечника.
Трансформирующая способность микробиоты известна еще с начала 1900-х. Кишечные бактерии со сходными физическими и биохимическими характеристиками, образующие копростанол, обнаружены у крыс, бабуинов и человека. Однако большинство этих штаммов в настоящее время недоступны, а их генетический материал никогда не секвенировался. Первые работы показали, что образование копростанола этой группой кишечных бактерий происходит по непрямому восстановительному пути, включающему начальное окисление холестерина (1) до холестенона (2) с последующим восстановлением двойной связи d4,5 с образованием копростанона (3), и последующее повторное восстановление кетона с образованием копростанола (4) (рис. 1). Бактериальные ферменты, ответственные за этот метаболизм, никогда не были идентифицированы. Недавно появились работы, где говорится об участии в этом процессе других, филогенетически более далеких, микроорганизмов [5]. Хотя попытки выяснить, как микробный метаболизм холестерина в кишечнике влияет на его уровень в сыворотке крови человека, продолжаются уже более 100 лет, раскрыть все молекулярные механизмы этого процесса еще не удалось в связи с ограниченностью знаний о кишечных микробах, их генах и ферментах, ответственных за образование копростанола.
Изображение
КАКОВА ЦЕННОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ ЭТОГО ИССЛЕДОВАНИЯ?
Авторы использовали разнообразные подходы для обнаружения бактериальных ферментов в кишечнике. Их стратегия, основанная на корреляциях между метагеномическими и метаболомическими данными, полученными в разных группах людей, позволила идентифицировать и охарактеризовать большое семейство ферментов холестериндегидрогеназы в группе некультивируемых кишечных бактерий, превращающих холестерин в копростанол. Во-первых, фермент, ответственный за первый этап превращения холестерина, называемый ismA, был обнаружен в Eubacterium coprostanoligenes, которая уже известная этой функцией. Затем данные секвенирования генома этих бактерий, полученных от различных когорт людей, позволили выявить гомологичные ферменты в группе некультивируемых анаэробных бактерий.
Присутствие генов ismA в микробиоме ассоциировалось с наличием копростанола и более низким содержанием холестерина в кале. Наконец, чтобы доказать способность этих бактерий, метаболизирующих холестерин, влиять на здоровье человека, авторы показали, что присутствие генов ismA в метагеномах человека сопряжено со снижением концентрации общего холестерина в сыворотке крови, что соответствует эффектам некоторых генов человека, участвующих в липидном гомеостазе.
КАКОВА ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ ЭТИХ РЕЗУЛЬТАТОВ?
В целом, эти результаты подтверждают роль бактериального метаболизма в регулировании уровня холестерина в кишечнике и, что более важно, в крови. Эта работа открывает пути к использованию микробиоты кишечника в качестве биомаркера, позволяющего прогнозировать уровень холестерина (и его повышение), и созданию лекарственных препаратов, влияющих на микробиоту.
Источники
