Una molécula de alta precisión contra las infecciones gramnegativas: una nueva generación de antibióticos que preservan la microbiota intestinal

Las infecciones causadas por bacterias gramnegativas (sidenote: Bacterias gramnegativas grupo de bacterias caracterizadas por la estructura única de su pared celular, que las hace resistentes a muchos antibióticos y complica el tratamiento de las infecciones. ) son cada vez más frecuentes y suelen tratarse con antibióticos de amplio espectro que pueden alterar la microbiota intestinal y desencadenar infecciones secundarias. Por lo tanto, existe una necesidad acuciante de antibióticos capaces de eliminar las bacterias patógenas gramnegativas sin afectar a las bacterias comensales ni a la microbiota intestinal.

El objetivo de este nuevo estudio ¹ era diseñar y descubrir un antibiótico dirigido al sistema de transporte de proteínas Lol de las bacterias gramnegativas, capaz de preservar la microbiota intestinal y evitar el desarrollo de infecciones secundarias.

Desarrollo de un antibiótico selectivo

El proceso de desarrollo comenzó con una serie de ensayos en células enteras que se llevaron a cabo en AstraZeneca. Dichos ensayos permitieron identificar moléculas capaces de inhibir el complejo LolCDE, un componente crítico del sistema Lol. Los investigadores se centraron en las moléculas más prometedoras, pero se encontraron con problemas de solubilidad y resistencia. Mediante un proceso de cambios químicos iterativos, desarrollaron una plataforma híbrida añadiendo aminas primarias para mejorar la acumulación y la selectividad del efecto antibacteriano.

Estos esfuerzos culminaron en la identificación de la lolamicina (sidenote: Lolamicina antibiótico recientemente desarrollado con una acción selectiva contra las bacterias gramnegativas, que se dirige al sistema de transporte de lipoproteínas Lol, erradicando eficazmente las bacterias patógenas sin alterar la microbiota intestinal. ) , una molécula que altera eficazmente el sistema Lol, destruyendo selectivamente las bacterias patógenas gramnegativas. Este efecto dirigido es posible gracias a la gran divergencia entre las secuencias de las bacterias patógenas y las de las bacterias intestinales comensales, lo que garantiza la preservación de las bacterias beneficiosas.

Grandes avances en modelos de infección

La eficacia de la lolamicina se investigó en rigurosos estudios preclínicos que arrojaron resultados impresionantes. De hecho, la lolamicina mostró una potente actividad contra un amplio abanico de más de 130 cepas clínicas multirresistentes (sidenote: Multirresistentes dícese de las bacterias que han desarrollado resistencia a varias clases de antibióticos, lo que dificulta considerablemente el tratamiento de las infecciones que puedan causar. ) de bacterias gramnegativas, entre ellas algunos patógenos bien conocidos como E. coli, Klebsiella pneumoniae y Enterobacter cloacae.

Una de las características destacadas de la lolamicina es su capacidad para preservar la microbiota. A diferencia de los antibióticos de amplio espectro, que causan estragos en la microbiota intestinal, el tratamiento con lolamicina solo produjo cambios mínimos en su composición. De hecho, la secuenciación completa del ARNr 16S de muestras fecales de ratones tratados demostró que la lolamicina preserva la diversidad y riqueza de la microbiota intestinal. Cabe destacar que los ratones tratados con lolamicina mantuvieron su capacidad para eliminar espontáneamente la colonización por Clostridioides difficile, una complicación frecuente –pero grave– del tratamiento con antibióticos.