Precyzyjna cząsteczka w walce z zakażeniom bakteriami Gram-ujemnymi: nowa era antybiotyków oszczędzających mikrobiotę jelit

Zakażenia wywołane przez bakterie Gram-ujemne (sidenote: Bakterie Gram-ujemne grupa bakterii charakteryzująca się unikalną strukturą ściany komórkowej, która sprawia, że są one odporne na liczne antybiotyki. Są one często trudniejsze w leczeniu. ) stają się coraz bardziej powszechne i często leczone są antybiotykami o szerokim spektrum działania, które to mogą zaburzać mikrobiotę jelit i prowadzić do wtórnych zakażeń. Istnieje wielkie zapotrzebowanie na antybiotyki, które działałyby selektywnie na bakterie Gram-ujemne, oszczędzając jednocześnie bakterie komensalne oraz mikrobiotę jelit.

Owo nowe badanie ¹ miało na celu opracowanie i wynalezienie antybiotyku selektywnego wobec bakterii Gram-ujemnych, który byłby ukierunkowany na system transportu lipoprotein Lol, chroniąc w ten sposób mikrobiotę jelit oraz zapobiegając wtórnym infekcjom.

Tworzenie selektywnego antybiotyku

Proces rozwoju rozpoczął się od serii badań przesiewowych całych komórek w AstraZeneca. Zidentyfikowano związki hamujące kompleks LolCDE, kluczowy element systemu Lol. Badacze skupili się na związkach, które wydawały się obiecujące, ale musieli sprostać wyzwaniom związanym z rozpuszczalnością i odpornością. Za pomocą iteracyjnego procesu modyfikacji chemicznej zaprojektowano hybrydowy szkielet, dołączając pierwszorzędowe aminy w celu zwiększenia akumulacji związku i skuteczności kierunkowania.

Punktem kulminacyjnym tych wysiłków była identyfikacja lolamicyny (sidenote: Lolamicyna nowo opracowany antybiotyk selektywny skuteczny wobec bakterii Gram-ujemnych, który ukierunkowany jest na system transportu lipoprotein Lol, skutecznie zabijając bakterie chorobotwórcze oraz niezakłócając mikrobioty jelit. ) , związku skutecznie zakłócającego system Lol, a tym samym selektywnie niszczącego patogenne bakterie Gram-ujemne. To selektywne ukierunkowanie było możliwe dzięki znacznej rozbieżności homologii sekwencji między bakteriami patogennymi a komensalnymi bakteriami jelitowymi, co gwarantuje, że pożyteczne bakterie pozostają nienaruszone.

Osiągnięcie przełomowych wyników w modelach zakażeń

Skuteczność lolamicyny została poddana rygorystycznym badaniom przedklinicznym, a ich wyniki okazały się prawdziwie przełomowe. Lolamicyna wykazała silne działanie przeciwko zróżnicowanemu panelowi ponad 130 wielolekoopornych (sidenote: Wielolekooporny określenie stosowane wobec bakterii, które rozwinęły odporność na wiele klas antybiotyków, co sprawia, że infekcje wywołane przez takie bakterie są szczególnie trudne w leczeniu. ) klinicznych izolatów bakterii Gram-ujemnych, w tym powszechnie znanych patogenów, takich jak E. coli, Klebsiella pneumoniae czy Enterobacter cloacae.

Cechą zdecydowanie wyróżniającą lolamicynę jest jej zdolność do oszczędzania mikrobioty. W przeciwieństwie do antybiotyków o szerokim spektrum działania, które wyjaławiają mikrobiotę jelit, leczenie lolamicyną skutkowało minimalnymi zmianami w składzie tej pierwszej. Zostało to potwierdzone poprzez sekwencjonowanie pełnej długości 16S rRNA próbek kału leczonych myszy. Wykazało ono, że lolamicyna pozwoliła zachować różnorodność i bogactwo mikrobioty jelitowej. Co ciekawe, myszy leczone lolamicyną zachowały zdolność do spontanicznego usuwania kolonizacji przez Clostridioides difficile, powszechnego i poważnego powikłania przy stosowaniu antybiotyków.