Une molécule de haute précision contre les infections à Gram négatif : une nouvelle génération d’antibiotiques qui épargnent le microbiote intestinal

Les infections causées par des bactéries à Gram négatif (sidenote: Bactéries à Gram négatif groupe de bactéries qui se caractérisent par la structure unique de leur paroi cellulaire, qui les rend résistantes à de nombreux antibiotiques et complique le traitement des infections. ) sont de plus en plus fréquentes et sont souvent traitées aux antibiotiques à large spectre qui peuvent bouleverser le microbiote intestinal et déclencher des infections secondaires. Il existe un besoin pressant d’antibiotiques capables de cibler les bactéries pathogènes à Gram négatif tout en épargnant les bactéries commensales et le microbiote intestinal.

Cette nouvelle étude ¹ avait pour but de concevoir et de découvrir un antibiotique sélectif contre les bactéries à Gram négatif capable de cibler le système Lol de transport des protéines, préservant ainsi le microbiote intestinal et empêchant le développement d’infections secondaires.lolamycine

Mise au point d’un antibiotique sélectif

Le processus de développement a commencé par une série de criblages sur cellules entières effectués chez AstraZeneca, qui ont permis d’identifier des molécules capables d’inhiber le complexe LolCDE, un élément critique du système Lol. Les chercheurs se sont intéressés en priorité aux molécules prometteuses mais ont rencontré des problèmes de solubilité et de résistance. À l’aide d’un processus de modifications chimiques itératives, ils ont mis au point une plateforme hybride en ajoutant des amines primaires afin d’améliorer l’accumulation et la qualité du ciblage.

Ces efforts ont abouti à l’identification de la lolamycine (sidenote: Lolamycine antibiotique sélectif contre les bactéries à Gram négatif mis au point récemment, qui cible le système Lol de transport des lipoprotéines, éradiquant efficacement les bactéries pathogènes sans perturber le microbiote intestinal. ) ,  une molécule qui perturbe efficacement le système Lol, détruisant de manière sélective les bactéries pathogènes à Gram négatif. Ce ciblage est rendu possible par la divergence importante entre les séquences des bactéries pathogènes et des bactéries intestinales commensales, ce qui permet de garantir que les bactéries bénéfiques seront préservées.

Des avancées majeures accomplies sur des modèles d’infection

L’efficacité de la lolamycine a été testée au cours d’études précliniques rigoureuses dont les résultats ont fait l’effet d’une bombe. En effet, la lolamycine a montré une forte activité contre un éventail très large de plus de 130 isolats cliniques multirésistants (sidenote: Multirésistantes se dit des bactéries qui ont développé une résistance à plusieurs classes d’antibiotiques, rendant particulièrement difficile le traitement des infections que celles-ci peuvent causer. ) de bactéries à Gram négatif, y compris certains pathogènes notoires comme E. coli, Klebsiella pneumoniae et Enterobacter cloacae.

L’une des caractéristiques remarquables de la lolamycine est sa capacité à épargner le microbiote. Contrairement aux antibiotiques à large spectre qui font des ravages au sein du microbiote intestinal, le traitement à la lolamycine n’a entraîné que des variations minimes de la composition de celui-ci. En effet, le séquençage complet de l'ARNr 16S d’échantillons fécaux de souris traitées a démontré que la lolamycine préserve la diversité et la richesse du microbiote intestinal. Il convient de souligner que les souris traitées à la lolamycine ont conservé leur capacité à éliminer spontanément la colonisation par Clostridioides difficile, une complication courante – mais grave – de l’antibiothérapie.