Gdy bakterie mikrobioty jelitowej magazynują leki

To już wiadomo: leki wpływają na mikrobiotę jelitową. Ale czy wiesz, że interakcje zachodzą również w drugą stronę? A w związku z tym mają pozytywny lub negatywny wpływ na skuteczność leków. Przykładowo lowastatyna i sulfasalazyna są przekształcane chemicznie przez bakterie jelitowe do aktywnej formy, a digoksyna pod wpływem metabolizmu bakterii staje się nieaktywna. W ostatnim czasie zgłoszono ponad 100 molekuł podatnych na działanie mikrobioty jelitowej. Jeśli wierzyć wynikom badaczy, zachodzące tu mechanizmy nie ograniczają się jedynie do biotransformacji...

Biotransformacja i przede wszystkim bioakumulacja

W przeprowadzonym badaniu poddano szczegółowej analizie interakcje pomiędzy 25. reprezentatywnymi szczepami bakterii jelitowych a 15. lekami (sidenote: 12 molekuł podawanych doustnie i 3 próbki kontrolne: digoksyna (interakcja wysoce specyficzna z Eggerthella lenta), metronidazol oraz sulfasalazyna, leki znane z tego, że są metabolizowane przez wiele bakterii jelitowych ) . Wyniki? Kultury in vitro 15 × 25 = 375 par „bakterie-leki” wykazują 70 interakcji między bakteriami i lekami, w tym 29 (18 gatunków, 7 leków) dotychczas nieznanych. A co ważniejsze, jedynie 12 z tych 29 nowych interakcji można wyjaśnić zjawiskami biotransformacji. Wszystkie pozostałe przypadki, czyli 17 interakcji (14 gatunków, 4 leki), opierają się na bioakumulacji: bakterie magazynują lek w swojej komórce, nie zmieniając go, i w większości przypadków bez wpływu na wzrost bakterii. Wśród leków wyłącznie bioakumulowanych wyróżniamy duloksetynę (sidenote: Duloksetynę Lek przeciwdepresyjny, inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny ) oraz lek przeciwcukrzycowy rozyglitazon. Jednakże nie zawsze dochodzi do bioakumulacji: niektóre molekuły (montelukast, roflumilast) mogą być bioakumulowane przez niektóre gatunki bakterii, a przez inne poddawane biodegradacji.

Przypadek duloksetyny

Przykładowo zespół przyjrzał się bliżej bioakumulacji duloksetyny. Wiąże się ona z wieloma enzymami bakterii i zmienia wytwarzanie metabolitów przez te bakterie. W trakcie jej testowania w zbiorowisku mikrobiologicznym 4 gatunków bakterii (sidenote: 4 gatunków bakterii Bacteroides thetaiotaomicron, Eubacterium rectale, Lactobacillus gasseri, Ruminococcus ) , zawierającym zarówno bakterie akumulujące jak i nieakumulujące, duloksetyna zmienia znacząco skład zbiorowiska. W istocie jej bioakumulacja skutkuje nie tylko sekwestracją tego leku, szkodliwego dla niektórych bakterii, ale i wytworzeniem przez pewne gatunki (Streptococcus salivarius) metabolitów, które posłużą innym (Eubacterium rectale) za pożywny substrat, co znacznie zwiększy ich liczebność. W ten sposób, leki przeznaczone dla człowieka wydają się być w stanie modulować zbiorowiska mikrobiologiczne jelit nie tylko poprzez bezpośrednią inhibicję, ale również poprzez tworzenie synergii żywienia krzyżowego. Wyniki zostały potwierdzone na modelu Caenorhabditis elegans: bakterie bioakumulujące ograniczają wpływ duloksetyny na ruch owego robaka.

Wyniki tego badania wskazują, że bioakumulacja leków przez bakterie jelitowe może zmieniać ich dostępność oraz ich metabolizm. Może to skutkować indywidualnymi następstwami w obrębie składu mikrobioty jelitowej, jak również w zakresie farmakokinetyki i reakcji na leki. Autorzy sugerują, aby regularnie prowadzić badania nad dwustronnymi interakcjami między bakteriami i lekami w celu dokładnego określenia efektów ubocznych.