Эффективность ингибиторов контрольных точек иммунного ответа определяется количеством бактерий?

Создание ИКТИ стало прорывом в терапии некоторых видов злокачественных новообразований. При их использовании общая выживаемость превышает ожидаемую общую выживаемость при химиотерапии, особенно у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и меланомой.. Однако, некоторые пациенты отвечают на лечение не так, как ожидается. Отчасти это может быть связано с кишечной микробиотой, которая влияет на эффективность ИКТИ.

Akk при раке легкого: не слишком много и не слишком мало

В первом ретроспективном многоцентровом исследовании, проведенном во Франции, была исследована кишечная микрофлора 338 пациентов с распространенным НМРЛ. Цель исследования заключалась в том, чтобы предсказать положительный клинический ответ на лечение анти-PD-1 препаратами (вид терапии ИКТИ). Точнее, исследователи хотели подтвердить результаты, ранее полученные в небольших когортах, предполагая, что состав кишечной микробиоты, а именно присутствие бактерии Akkermansia muciniphila (Akk), может служить биомаркером ответа на терапию и биомаркером выживаемости на протяжении двенадцати месяцев.

Каковы результаты? В ходе исследования было установлено, что относительное количество Akk напрямую связано с клинической пользой (оно способствовало повышению частоты ответа на терапию и улучшению выживаемости). Кроме того, наличие Akk в кишечнике свидетельствует о устойчивой экосистеме. Наличие Akk указывало на формирование определенного бактериального сообщества, связанного с состоянием здоровья или иммунным статусом и представленного такими бактериями как Ruminococcacae, Lachnospiraceae B. adolescentis и I. butyriciproducens.

Было установлено, что для хороших показателей выживаемости требуется определенное количество Akk: бактерий должно быть и не слишком много, и не слишком мало. Стоит отметить, что использование антибиотиков (в 20% случаев) способствовало развитию избыточного количества бактерий Akk и рода Clostridium, которые связаны с резистентностью к ИКТИ и неблагоприятным исходом (снижением выживаемости). Таким образом, при дисбактериозе, вызванном антибиотиками, снижается количество полезных бактерий, связанных с высокими показателями выживаемости (например, Ruminococcus), и увеличивается количество вредных бактерий, связанных с иммунорегуляторными или провоспалительными путями (таких как Escherichia coli и Clostridium Bolteae). Следовательно, относительное количество Akk представляет собой потенциальный биомаркер (благоприятный или неблагоприятный) для стратификации риска у пациентов с НМРЛ, получающих иммунотерапию анти-PD-1 препаратами. Авторы исследования высказали предположение, что для улучшения ответа на терапию в организм пациента можно дополнительно вводить бактерии Akk.

Взаимосвязь - сложнее, чем ожидалось

Второе исследование, основанное на ранее опубликованных данных пяти когорт (n = 147) и на данных новых пяти когорт (n = 165), подтвердило, что состав микробиома кишечника связан с ответом на терапию ИКТИ и показателями выживаемости при распространенной меланоме. В то же время, было обнаружено, что эта связь зависит от рассматриваемой когорты, то есть у каждой когорты пациентов были свои особенности. Следовательно, ни один отдельный вид бактерий не может рассматриваться во всех исследованиях как надежный биомаркер. Вместо этого биомаркером может служить группа видов, включающая Bifidobacterium pseudocatenulatum, Roseburia spp. и Akk.

Таким образом, результаты второго исследования подтверждают предположения первого: роль микрофлоры кишечника человека в ответе на терапию ИКТИ оказалась сложнее, чем считалось ранее. Чтобы выявить пациентов, отвечающих и не отвечающих на терапию ИКТИ, недостаточно факта присутствия/отсутствия отдельных видов бактерий или наличия избыточного количества каких-то видов, как в случае с Akk.