Probióticos

Sabia disso? Os nossos antepassados consumiam os antepassados dos probióticos de hoje!¹ Desde o período Neolítico, foi constatado que a fermentação de alguns alimentos possuía virtudes inimagináveis. O leite, o trigo ou os legumes tornaram-se mais fáceis de conservar, mais saborosos, mais digestos... e melhores para a saúde^1,2.

Na aurora da antiguidade, há pelo menos 5.000 anos atrás, os egípcios, os romanos e os hindus já apreciavam o leite fermentado². Os turcos antigos consideravam-no como um elixir de vida. Qual o segredo da sua força lendária? Três séculos antes da nossa era, os operários chineses que construíam a Grande Muralha, comiam couve fermentada para o seu bem-estar². Por outro lado, o célebre Hipócrates, “pai da medicina” aconselhava queijo aos atletas olímpicos¹. Mesmo para os soldados do terrível Genghis Khan, o leite fermentado era fonte de força e vigor para vencer as batalhas!³ Foi somente a partir do início do século XX, sobretudo após os trabalhos de Louis Pasteur, que se descobriu que essas virtudes vinham de microrganismos benéficos¹.

O que é um probiótico? 

Os probióticos são “microrganismos vivos que, ao serem administrados em quantidades adequadas, conferem um benefício para a saúde do hospedeiro”!^4,5. Precisa de legendas para esta versão original de especialistas?

Um probiótico não é...

• … um antibiótico, ao contrário! O termo “probiótico” (pela vida) foi justamente proposto pelos investigadores nos anos 60 para se opor ao termo “antibiótico”(contra a vida)¹.
• … uma microbiota, que descreve todos os microrganismos presentes num determinado ambiente - como os intestinos. O microbioma, é simplesmente o genoma (todos os genes) do conjunto destes microrganismos⁷!
• … um pré-biótico, fibras alimentares específicas não digeríveis que “alimentam” especificamente as boas bactérias da microbiota e, assim, proporcionam um benefício para a saúde⁸. Quando eles são adicionados aos probióticos, em determinados produtos, nós chamamo-los de simbióticos⁹.
• … um alimento fermentado, que é um alimento elaborado com microrganismos vivos escolhidos e graças a certas transformações enzimáticas: iogurte, queijo, chucrute… Mesmo tendo virtudes para a saúde, um alimento fermentado não é obrigatoriamente um probiótico¹⁰.
• … um transplante de microbiota fecal (TMF), um tratamento que consiste em tratar a microbiota de uma pessoa doente, transplantando a de um doador saudável. Hoje em dia, o TMF é utilizado apenas em casos de infeção intestinal recidivante por uma bactéria chamada “Clostridioides difficile”¹¹.

Quem são os microrganismos probióticos?

Familiarmente chamados de “micróbios” ou então “germes”, os microrganismos são seres vivos “microscópicos”, ou seja, é impossível vê-los a olho nu¹². Geralmente, eles só têm uma célula!

Entre eles, existem as bactérias, que vivem em todos os lugares no nosso ambiente: na terra, na água e mesmo dentro e fora do nosso corpo!^12,13
Encontramos também os cogumelos microscópicos: leveduras (do fermento de padeiro Saccharomyces às Candida responsáveis por micoses) ou os bolores (como o Penicillium, que dá a cor “azul” ao queijo Roquefort, e da penicilina, este conhecido antibiótico)^{12, 14, 15,16}. Os vírus também são microrganismos, mas incapazes de sobreviver sem infetar uma célula e não são sempre considerados “seres vivos”^12,17. Existem também as amebas, as microalgas…^18,19 Este pequeno mundo é gigantesco: existe um bilião de bactérias numa pequena colher de terra! Não fique preocupado: mais de 99% deles são inofensivos para nós^12,20.
 

Os microrganismos mais comumente usados como probióticos são:

• bactérias oriundas da microbiota humana ou de produtos lácteos fermentados, os lactobacilos (sidenote: Lactobacilos Bactérias em forma de bastonete cuja característica principal é a de produzirem ácido láctico. É por essa razão que se fala em “bactérias do ácido láctico”. 
  Estas bactérias estão presentes no ser humano ao nível das microbiotas oral, vaginal e intestinal, mas também nas plantas ou nos animais. Podem ser consumidas nos produtos fermentados: em produtos lácteos, como o iogurte e alguns queijos, e também em outros tipos de alimentos fermentados – picles, chucrute, etc..
  Os lactobacilos são também consumidos em produtos que contêm probióticos, com algumas espécies a serem conhecidas pelas suas propriedades benéficas.   W. H. Holzapfel et B. J. Wood, The Genera of Lactic Acid Bacteria, 2, Springer-Verlag, 1st ed. 1995 (2012), 411 p. « The genus Lactobacillus par W. P. Hammes, R. F. Vogel Tannock GW. A special fondness for lactobacilli. Appl Environ Microbiol. 2004 Jun;70(6):3189-94. Smith TJ, Rigassio-Radler D, Denmark R, et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG® and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections. Br J Nutr. 2013 Jun;109(11):1999-2007. ) (Lactobacillus) e as bifidobactérias‎ (sidenote: Bifidobactérias Bactérias em forma de bastonete, em Y. A maioria das espécies são benéficas para os seres humanos. Encontram-se no intestino humano, e também em alguns iogurtes.  Estas bactérias:
  - Protegem a barreira intestinal 
  - Participam no desenvolvimento do sistema imunológico e ajudam a lutar contra a inflamação 
  - Promovem a digestão e aliviam os sintomas gastrointestinais Sung V, D'Amico F, Cabana MD, et al. Lactobacillus reuteri to Treat Infant Colic: A Meta-analysis. Pediatrics. 2018 Jan;141(1):e20171811.  O'Callaghan A, van Sinderen D. Bifidobacteria and Their Role as Members of the Human Gut Microbiota. Front Microbiol. 2016 Jun 15;7:925. Ruiz L, Delgado S, Ruas-Madiedo P, et al. Bifidobacteria and Their Molecular Communication with the Immune System. Front Microbiol. 2017 Dec 4;8:2345. ) (Bifidobacterium)^3,21;
• leveduras como o Saccharomyces boulardii, encontrado na casca da lichia^3,15.

Perdeu as aulas de latim?

Pense numa salada de frutas com ameixas, cerejas, pêssegos e nectarinas. Todas elas vêm do mesmo género Prunus! A espécie Prunus avium é o nome da cereja e o Prunus persica é o nome do pêssego - do qual existe ainda centenas de variedades: amarelos, brancos, lisos, macios, redondos, achatados!²²

Como escolher os probióticos?

Encontrar os “sortudos” entre milhares de milhões de espécies de microrganismos: dura tarefa para os investigadores! É justamente para homenagear os seus esforços que as espécies de probióticos frequentemente levam o seu nome: Saccharomyces boulardii foi, assim, isolada por Henri Boulard²³ e Lactobacillus reuterii (cujo nome novo é Limosilactobacillus reuteri²⁴) por Gerhard Reuter²⁵.

Sejam provenientes do leite, de frutas ou do corpo humano, as espécies de microrganismos potencialmente benéficos são estudados profundamente para encontrar as cepas mais interessantes.

• Na primeira fase, eles são identificados de acordo com as características do seu genoma. Os microrganismos são classificados. Eles recebem um nome com um número de cepa.^4,26
• Na segunda fase, os potenciais candidatos são gradualmente reduzidos de acordo com suas propriedades benéficas, como ações reguladoras antipatogénicas, ação anticolesterol ou atuação sobre o trânsito intestinal...^4,26
• A terceira fase é para verificar se eles são seguros, ou seja, se não são prejudiciais à saúde; os investigadores então verificam se eles não possuem genes de resistência a antibióticos, toxinas ou se causam efeitos indesejáveis mas também se os candidatos a probióticos são capazes de sobreviver em certas condições extremas como o ambiente intestinal (temperatura, pH, ácidos biliares, etc.).^4,26
• A quarta fase, não menos importante, trata da validação da eficácia do probiótico nos humanos - isto é conhecido como um "ensaio clínico" que deve seguir as recomendações precisas das autoridades sanitárias ou das agências científicas (locais/nacionais). É no final disto tudo que o microrganismo testado pode ser qualificado como um probiótico^4,26.
• A última fase serve para garantir que o probiótico está vivo e na dose efetiva durante toda a vida útil do produto. As cepas probióticas são depositadas num "banco internacional de cepas microbianas"^4,27.

Para que servem os probióticos?

O nosso corpo tem várias microbiotas. A mais importante está nos intestinos (a "flora intestinal"), mas existe também uma microbiota na pele, vagina, boca, vias respiratórias...^28,29 Nestas microbiotas, milhares de milhões de microrganismos trabalham em harmonia^28,30. A maioria deles é inofensivo ou benéfico para a saúde³¹. Alguns são potencialmente patogénicos, isto é, poderiam causar doenças, mas o seu desenvolvimento é retardado pelos microrganismos "amigos"³². Por várias razões, tais como uma dieta pouco saudável, stress, doença ou antibióticos, o equilíbrio da microbiota pode ser perturbado: isto é conhecido como "disbiose (sidenote: Disbiose A "disbiose" não é um fenómeno homogéneo – varia em função do estado de saúde de cada indivíduo. É geralmente definida como uma alteração da composição e do funcionamento da microbiota, causada por um conjunto de fatores ambientais e relacionados com o indivíduo que perturbam o ecossistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) "^28,30. A composição da microbiota é alterada, é empobrecida, os microrganismos benéficos são menos abundantes e os agentes patogénicos tiram partido disso para colonizar o espaço e multiplicar-se³³…

Vindo “em socorro” da microbiota, os probióticos podem ajudá-la a manter ou a recuperar o seu equilíbrio, agir sobre o nosso sistema de defesa imunitária reduzindo a inflamação e atacando os agentes patogénicos (sidenote: Agente patogénico Um agente patogénico é um microrganismo que provoca ou pode provocar uma doença. Pirofski LA, Casadevall A. Q and A: What is a pathogen? A question that begs the point. BMC Biol. 2012 Jan 31;10:6. ) ou as suas toxinas.²⁶ Tudo isto para prevenir ou corrigir perturbações e doenças associadas a uma disbiose^34,35,36. Contudo, dependendo das cepas, os probióticos têm modos de ação diferentes, na maioria dos casos, o efeito benéfico específico pode não ser extrapolado de uma cepa para outra³⁷.

Porquê tomar probióticos?

Qual o benefício? O que é que isto me dá?

Os benefícios dos probióticos para a nossa saúde são numerosos. No entanto, de acordo com a eficácia que cada cepa de probiótico, foi demonstrando em estudos humanos, o seu interesse em situações muito específicas^5,38:

• Distúrbios do aparelho digestivo como diarreia causada por antibióticos³⁹, as diarreias por C. difficile⁴⁰, gastroenterites⁴¹, diarreia do viajante (ou "turista")⁴², distúrbios funcionais do intestino (ou “intestino irritado”)^43,44, dos distúrbios da digestão da lactose²¹, as doenças inflamatórias intestinais (DICI )⁴⁵…,
• Infeções respiratórias de inverno⁴⁶,
• Doenças cutâneas⁴⁷,
• Infeções urinárias⁴⁸,
• Infeções vaginais⁴⁹.

Nos bastidores dos probióticos: como são fabricados?

O fabrico dos probióticos exige o domínio de um procedimento técnico delicado e controlos restritos e repetidos em cada etapa da cadeia de produção. Ele deve, na verdade, garantir ao consumidor um produto final que atende a todas as normas de qualidade e de segurança. Os microrganismos probióticos devem permanecer vivos, em número suficiente e estável até ao final do tempo de conservação do produto, ser corretamente dosado para o benefício anunciado para além de não conter contaminantes.^5,6,51

Esta infografia é uma representação simplificada e não exaustiva de um processo de seleção e de fabrico de probióticos com exemplos teóricos dos pontos de controlo.

Diferentes etapas de fabrico:^6,52

Este processo por etapas é um exemplo simplificado e não exaustivo do fabrico de probióticos.

Em cada etapa de produção - ou mesmo várias vezes durante uma mesma etapa - devem ser realizados controlos em amostras de forma a garantir que o produto está em conformidade, ou seja, a qualidade e a pureza são ideais.⁶ É necessário que os microrganismos estejam sempre vivos e sem qualquer perigo para o seu consumo.⁶ Para que os consumidores possam ter o máximo de confiança na qualidade dos seus produtos, certos laboratórios, além dos seus próprios controlos, fazem apelo a organismos externos e independentes que verificam se o conjunto dos processos de fabrico e de controlo da qualidade estão em conformidade com a regulamentação e as boas práticas.²⁷

O que é que a ciência nos reserva?

A investigação sobre a microbiota humana e os probióticos tem vindo a desenvolver-se há vários anos. Estimulada pelos avanços tecnológicos da biologia, fornece-nos novos e por vezes surpreendentes conhecimentos científicos sobre as interações finas e complexas no âmbito dos ecossistemas microbianos. Probióticos de precisão, microRNAs, consórcios probióticos, pós-bióticos... A investigação está a abrir caminho a novas e promissoras propostas para responder às necessidades de saúde de todos e de cada um de nós, tanto agora como no futuro. 

A ciência já nos desvendou alguns dos segredos sobre a ação dos probióticos na nossa saúde. Atualmente, sabemos que o efeito benéfico de um probiótico depende tanto da estirpe como de determinadas características da pessoa que o consome, como a idade, a alimentação, o estado de saúde, a medicação e, também, a microbiota ⁵⁴ . Esse efeito pode, por conseguinte, variar de pessoa para pessoa ⁵⁵ . Nos últimos anos, foram feitos grandes avanços científicos na compreensão das interações entre a microbiota e o organismo humano. Eles sugerem que a modulação desses ecossistemas microbianos poderá fornecer novas soluções para os principais desafios de nutrição e saúde ⁵⁶ .

Então, como podemos garantir que os probióticos do futuro sejam mais eficazes, mais direcionados e melhor adaptados à microbiota de cada pessoa? Muitas equipas científicas já se lançaram neste vasto campo de investigação. As armas delas para o desbravar:

• As disciplinas “-ómicas” da biologia atual.

Genómica (sidenote: Genómica Estudo do conjunto de genes de um ser vivo (genoma), incluindo as interações entre os genes e com seu ambiente. https://www.genome.gov/about-genomics/fact-sheets/A-Brief-Guide-to-Genomics   ) , transcriptómica (sidenote: Transcriptómica Estudo de todas as moléculas do ARN numa célula. O ARN é copiado a partir de pedaços de ADN e contém informação para produzir proteínas e desempenhar outras funções importantes na célula. A transcriptómica é utilizada para saber mais sobre a forma como os genes são ativados (como são regulados e expressos) em diferentes tipos de células. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/transcriptomics https://www.nature.com/subjects/transcriptomics ) , proteómica (sidenote: Proteómica Estudo das proteínas presentes numa célula, num tecido ou num organismo (proteoma) ou da estrutura e função de uma proteína. https://academic.oup.com/chromsci/article/55/2/182/2333796     ) , metabolómica (sidenote: Metabolómica Estudo de todos os metabolitos, substâncias geradas por processos biológicos durante o metabolismo, para obter a sua impressão química específica. Clish CB. Metabolomics: an emerging but powerful tool for precision medicine. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2015;1(1):a000588.   )  ⁵⁶ …. Em conjunto, estas disciplinas abrangem todos os processos e trocas celulares envolvidos no funcionamento de um sistema do organismo, como a microbiota humana. Quanto à bioinformática (sidenote: Bioinformática Análise informática dos dados biológicos Cunningham M, Azcarate-Peril MA, Barnard A et al. Shaping the Future of Probiotics and Prebiotics. Trends Microbiol. 2021;29(8):667-685 ) , ela possibilita tratar os enormes volumes de dados que essas novas ferramentas geram.

• Identificação dos principais organismos da microbiota:

O conhecimento científico proporcionado por estes novos métodos permite aos investigadores compreender muito mais pormenorizadamente a organização da microbiota: como funciona, como os microrganismos interagem entre si e com o indivíduo que os alberga, ⁵⁶ etc.… O objetivo? Identificar os microrganismos que são fundamentais para o seu equilíbrio. Isto permite aos investigadores isolar estirpes específicas seleccionadas de acordo com os seus potenciais benefícios para a microbiota e para a saúde. Podem igualmente observar o modo de acção destes futuros probióticos no seio das suas células, as suas interações com a microbiota e a resposta do hospedeiro ^54,57 .

• Probióticos de “nova geração” 

Estas novas abordagens científicas e tecnológicas conduziram ao aparecimento dos chamados “probióticos de nova geração” (NGP (sidenote: Probióticos de “próxima geração” Microrganismos vivos identificados com base em análises comparativas da microbiota que, quando administrados em quantidades adequadas, são benéficos para a saúde do hospedeiro. Martín R, Langella P. Emerging Health Concepts in the Probiotics Field: Streamlining the Definitions. Front Microbiol. 2019;10:1047. ) ). Entre os mais recentemente identificados contam-se a Roseburia intestinalis, a Faecalibacterium prausnitzii, a Akkermansia muciniphila e outras.  Pensa-se que estas estirpes, provenientes de espécies importantes para a microbiota humana, atuam em processos fisiológicos (metabolismo, imunidade) que não são necessariamente afetados pelos probióticos convencionais ⁵⁶ , mas também em determinados mecanismos patológicos específicos implicados, por exemplo, no cancro, na obesidade, na diabetes, nas doenças cardiovasculares, inflamatórias e autoimunes, na dor, ^56,58,59,60 etc... Por conseguinte, podem ser classificados como produtos bioterapêuticos vivos ou “LBPs” (sidenote: Produto ou agente bioterapêutico Produto biológico que contém organismos vivos, como bactérias, e que se destina a prevenir ou tratar perturbações ou doenças (as vacinas não se incluem nesta categoria). Rouanet A, Bolca S, Bru A, et al. Live Biotherapeutic Products, A Road Map for Safety Assessment. Front Med (Lausanne). 2020;7:237. ) , ou seja, medicamentos que contêm organismos vivos. Os probióticos de nova geração são, antes de mais, estirpes que nunca foram utilizadas antes. Mas podem também tratar-se de probióticos geneticamente modificados para produzir moléculas específicas de interesse, como os ácidos gordos de cadeia curta (AGCC), para aumentar a sua sobrevivência no tubo digestivo, ou para melhorar o seu metabolismo, as suas propriedades imunomoduladoras, a sua capacidade de lutar contra certos agentes patogénicos, etc... ⁶⁰

Probióticos de precisão para medicina personalizada 

A era dos “probióticos de precisão” já está em curso. E, tirando partido da variabilidade da resposta do hospedeiro, a dos probióticos personalizados está a caminho! Uma vez que o conceito de medicina personalizada toma em consideração das características específicas de cada doente para vencer a doença, os probióticos de “próxima geração” podem naturalmente ser integrados nesta abordagem devido à sua capacidade de modular a microbiota do hospedeiro de acordo com as suas características ⁵⁴ .

Os investigadores estão agora a desenvolver formas de analisar a microbiota intestinal de qualquer pessoa que possa beneficiar de um probiótico, de modo a determinar antecipadamente o mais adequado. O desenvolvimento de dispositivos miniaturizados que possam ser ingeridos visando a recolha de uma amostra da flora para a caracterizar está já a ser ponderado. Os cientistas acreditam também que, graças à democratização clínica da sequenciação de alta velocidade, cada um de nós poderá em breve ter acesso ao genoma da sua microbiota e, assim, obter recomendações “à medida” para se manter de boa saúde através da nutrição, dos probióticos ou dos prebióticos ⁵⁴ .

Novas aplicações em saúde pública

Os probióticos estão atualmente a ser explorados como uma resposta a questões de saúde pública, particularmente em situações em que as opções terapêuticas convencionais se estão a revelar insuficientes. Por exemplo, tendo em conta o aumento preocupante da resistência aos antibióticos a nível mundial, os probióticos com atividades antimicrobianas ou imunomoduladoras estão a ser estudados como alternativas aos antibióticos. O potencial terapêutico dos probióticos para outros problemas de saúde importantes, como a obesidade, as doenças do fígado, os problemas de fertilidade, o colesterol elevado e as perturbações do humor, está também a ser testado3. Por último, pensa-se que os probióticos podem ajudar a melhorar o tratamento do cancro: por exemplo, certas estirpes parecem otimizar os tratamentos (e/ou reduzir a sua toxicidade) para os cancros do cólon, do pulmão, do rim, etc. ^60,62  

Os consórcios tem dez vezes mais poder probiótico

Os probióticos também estão a mudar de cara: os cientistas estão a fazer experiências com eles em grupos... ou em pedaços! De facto, o equilíbrio da microbiota depende das interações entre os seus microrganismos e, em caso de disbiose, várias espécies podem estar anormalmente sub-representadas. Inspirados pelos sucessos do transplante fecal (sidenote: Transplante fecal Esta abordagem terapêutica consiste em introduzir as fezes de uma pessoa saudável no tubo digestivo de um doente, a fim de reconstituir a sua flora intestinal. De momento, só está autorizado para o tratamento de infeções recorrentes por Clostridioides difficile. Quigley EMM, Gajula P. Recent advances in modulating the microbiome. F1000Res. 2020;9:F1000 Faculty Rev-46. ) que integra todo um ecossistema bacteriano, os investigadores estão atualmente a testar consórcios de probióticos: formulações de várias estirpes que atuam em “rede” e em sinergia ⁵⁶ para produzirem um efeito terapêutico definido ⁶⁶ .

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