Холестаз нарушает развитие кишечной микробиоты и активность гидролазы солей желчных кислот у недоношенных новорожденных

Что мы уже знаем?

Недоношенные дети, родившиеся до 37 недели, имеют больший риск развития холестаза. Холестаз (т. е. нарушение оттока желчи) чаще возникает при наличии определенных факторов риска, таких как недоношенность, низкий вес при рождении и парентеральное питание. В отсутствие других причин такое состояние называют транзиторным неонатальным холестазом. Д л я лечения холестаза часто применяют урсодезоксихолевую кислоту (УДХК).

Желчные кислоты необходимы для всасывания липидов и жирорастворимых витаминов. При холестазе наблюдается уменьшение содержания желчных кислот в кишечнике, а также нарушения соотношения различных желчных кислот. Первичные желчные кислоты образуются из холестерина и подвергаются конъюгации в печени. В результате их взаимодействия с кишечной микробиотой под действием микробного фермента, гидролазы солей желчных кислот (ГСЖК), образуются вторичные желчные кислоты.

Желчные кислоты и кишечная микробиота влияют на рост и развитие недоношенных детей. Авторы изучили влияние холестаза на развитие микробиоты кишечника и деконъюгацию желчных кислот у очень недоношенных новорожденных.

Что главное в этом исследовании?

В исследование вошли 24 недоношенных новорожденных (холестаз — 1 2, контроль — 12) , родившихся на 27,2 ± 1,8 неделе, со средней массой тела при рождении 946 ± 249,6 г. Средний пиковый уровень конъюгированного билирубина составил 7,0 мг/дл. Различия между двумя группами с точки зрения течения беременности, способа родоразрешения и применения антибиотиков отсутствовали.

Образцы кала собирали в течение шест инедель после рождения. Результаты секвенирования (методом дробовика) показали увеличение альфа-разнообразия в течение первых месяцев жизни у детей из контрольной группы. Самыми распространенными филами были Proteobacteria и Firmicutes. Staphylococcus был преобладающим родом на момент рождения, затем его численность уменьшалась, в то время как преобладание Klebsiella постепенно нарастало (рисунок 1). При рассмотрении в динамике, больше всего увеличивалась относительная численность Clostridium perfringens, демонстрируя связь с постменструальным возрастом (ПМВ = возраст после рождения + неделя рождения) (p = 0,01). Согласно результатам метагеномного анализа, основным метаболическим путем в зрелом стуле (ПМВ 32-40 недель) по сравнению с менее зрелым стулом (ПМВ 25-28 недель) был биосинтез вторичных желчных кислот.

В контрольной группе основным фактором, который ассоциировался с составом кишечной микробиоты, был ПМВ, чего не наблюдалось у недоношенных детей с холестазом. На момент ПМВ 32-40 недель биосинтез вторичных желчных кислот преобладал в стуле детей из контрольной группы по сравнению с группой холестаза (p = 0,04). У последних также наблюдалось снижение относительного преобладания гена ГЖС (p = 0,04) и Clostridium perfringens (p = 0,0008) на 55% (рисунок 2).

Результаты анализа профиля фекальных желчных кислот с помощью массспектрометрии показали увеличение доли неконъюгированных желчных кислот с 4% на 25-28 неделе ПМВ до 98% на 32- 40 неделе ПМВ в контрольной группе. У детей с холестазом этот показатель составил только 46%. Следует отметить, что некоторые изомеры могут иметь прогностическую ценность, поскольку их уровень увеличивается до начала холестаза.

Концентрация УДХК, применяемой у пяти из 12 недоношенных новорожденных, в фекалиях была в 522 раза выше по сравнению с таковой у остальных семи новорожденных. Применение УДХК ассоциировалось с увеличением относительного преобладания Firmicutes, уменьшением — Proteobacteria (р < 0,05), а также ростом числа представителей вида Clostridium perfringens.

У недоношенных новорожденных с содержанием гена ГСЖК в кале >0,005% на 32-40 неделе ПВМ прирост длины и массы тела был в 1,2 раза выше по сравнению с теми, у кого этот показатель составлял 30% имели лучшую динамику увеличения длины (14%), массы (18%) тела и окружности головы (15,8%) (p <0,05).

Каковы практические последствия?

Это исследование раскрывает патофизиологические механизмы, нарушающие функционирование оси печень — кишечник — микробиом во время холестаза, демонстрируя возможности коррекции энтерогепатического цикла с помощью ГСЖК-содержащих пробиотиков или лекарственных препаратов.