Microbiota intestinal e perturbações relacionadas com o stress

PERTURBAÇÕES RELACIONADAS COM O STRESS

As perturbações psiquiátricas são perturbações crónicas e debilitantes que prejudicam significativamente o funcionamento diário, e estão entre as dez principais causas de carga da doença a nível mundial [1]. A exposição a fatores de stress e trauma ambientais está associada ao aumento da incidência de transtorno de stress pós-traumático (PSPT), transtorno depressivo importante (MDD) e transtornos de ansiedade [2, 3]. Estas perturbações relacionadas com o stress estão associadas ao aumento da mortalidade, à redução da esperança de vida, são altamente comórbidas, e apresentam uma resposta variável à farmacoterapia de primeira linha. Não existem biomarcadores clinicamente acionáveis para estas perturbações, complicando ainda mais o seu diagnóstico e tratamento. Para facilitar o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas e potenciais intervenções, é imperativo que obtenhamos uma visão mais profunda dos mecanismos biológicos subjacentes a estas perturbações.

O EIXO MICROBIOMA- GUT-BRAIN (MGB, MICROBIOMA- INTESTINO-CÉREBRO)

“Microbiota” é o termo que se refere aos triliões de microrganismos que vivem dentro e sobre nós. O catálogo completo destes microrganismos e dos seus genes constitui o microbioma humano. O microbioma intestinal, crucial na manutenção de numerosos aspetos do nosso funcionamento fisiológico, é um sistema dinâmico, cuja composição é afetada por numerosos fatores, incluindo a genética do hospedeiro, idade, dieta e etnia [4-6]. O eixo microbioma-intestino-cérebro (MGB) é um sistema complexo e bidirecional de comunicação entre o microbioma intestinal, o intestino, e o sistema nervoso central (SNC), facilitado por vias de comunicação diretas e indiretas (Figura 1).

O nervo vago, o principal nervo parassimpático do sistema nervoso autónomo, representa uma ligação direta entre o intestino e o cérebro, com aferentes e eferentes vagais facilitando a interação recíproca entre o sistema nervoso entérico e o cérebro. A comunicação indireta dentro do eixo MGB assume muitas formas. A microbiota produz várias moléculas derivadas de micróbios, incluindo neurotransmissores e metabolitos, que atuam em múltiplos locais do corpo. Muitas destas moléculas, incluindo a serotonina (5-HT), foram encontradas para regular o comportamento, função cerebral e saúde. Até 95% da 5-HT no corpo é produzida nas células enterocromafínicas que revestem o intestino, e os níveis de 5-HT no intestino são influenciados por metabolitos microbianos, incluindo o indole, ácidos biliares e ácidos gordos de cadeia curta (SCFA). A 5-HT produzida no intestino não pode ultrapassar a barreira hematoencefálica (BHE) e, portanto, não pode afetar os níveis de 5-HT no cérebro. No entanto, estudos com animais fornecem evidências que sugerem que os níveis do precursor de 5-HT, triptofano, modulado por certas bactérias intestinais, estão associados à regulação da neurotransmissão de 5-HT no cérebro [7].

Verificou-se que as alterações nos SCFA, um produto da fermentação bacteriana dos polissacáridos indigeríveis do hospedeiro, foram associadas à exposição ao stress crónico e ao comportamento depressivo em estudos com animais. Os SCFA estão envolvidos numa série de funções reguladoras, incluindo a modulação da atividade intestinal e integridade intestinal, e a activação de microglia (células imunes inatas no cérebro, que desempenham um papel importante na regulação da sobrevivência e respostas neuronais). Os SCFA são capazes de atravessar a BHE, e ao fazê-lo, podem afetar a função cerebral.

Está bem estabelecido que o microbioma intestinal desempenha um papel importante no desenvolvimento tanto do sistema imunitário periférico como do sistema imunitário central, e a acumulação de provas sugere que o aumento da inflamação está associado a perturbações relacionadas com o stress. Um desequilíbrio na composição microbiana intestinal pode comprometer a integridade do epitélio intestinal [8], aumentando a permeabilidade intestinal e facilitando a translocação de bactérias, ou componentes bacterianos, através da barreira epitelial para a circulação sistémica. Isto promove uma inflamação de baixo grau, que estimula uma maior expressão de citocinas pró-inflamatórias. As citocinas pró-inflamatórias podem estimular o eixo hipotálamo-hipófise suprarrenal (HPA) para segregar o cortisol, o que pode aumentar ainda mais a permeabilidade intestinal. De facto, foram relatadas evidências de disfunção do intestino e da barreira cerebral em perturbações relacionadas com o stress.

INVESTIGAÇÃO DO MICROBIOMA INTESTINAL EM DOENÇAS RELACIONADAS COM O STRESS: RESULTADOS PRÉ-CLÍNICOS E CLÍNICOS

Várias investigações pré-clínicas apoiam a ideia de que a composição microbiana intestinal está associada a perturbações relacionadas com o stress. As investigações que utilizam animais sem germes (GF, microbiologicamente estéreis) têm desempenhado um papel crucial na nossa compreensão do eixo MGB. Na sua investigação seminal, Sudo e colegas [9] observaram uma resposta exagerada ao stress, evidenciada pelo aumento dos níveis de corticosterona, em ratos GF, em comparação com os controlos, na sequência de stress agudo de contenção. Esta resposta exagerada do eixo HPA ao stress foi normalizada na mono-colonização dos ratos GF com Bifidobacterium infantum. Estudos demonstraram também que é possível transferir fenótipos comportamentais de ansiedade entre duas estirpes de ratos, por meio de transplante de microbiota fecal (FMT) [10]. Do mesmo modo, vários estudos relataram o desenvolvimento de comportamentos depressivos e ansiosos, e de vias neuroendócrinas alteradas, em roedores com microbiota, após FMT de humanos diagnosticados com MDD, sugerindo um papel causal para a microbiota intestinal em comportamentos depressivos [11-13]. Estudos com animais também demonstraram que a exposição ao stress pode causar alterações duradouras no microbioma intestinal - dois estudos recentes relataram a diminuição da abundância relativa de Akkermansia muciniphila no microbioma intestinal de animais stressados ao longo do tempo, em comparação com animais de controlo [14, 15]. A. muciniphila e a camada externa da membrana da bactéria (Amuc_1100) foram considerados como melhorando o comportamento depressivo, e aumentando os níveis circulatórios de 5-HT.

Comparativamente, poucos estudos clínicos foram realizados para determinar a associação entre o microbioma intestinal e as perturbações relacionadas com o stress. Até agora, os únicos dados publicados sobre o microbioma intestinal no PSPT emanam do nosso grupo de investigação [16], onde foi encontrado um consórcio de quatro géneros bacterianos para prever o estado do PSPT com 66,4% de exatidão. Além disso, verificou-se que o diagnóstico MDD na amostra estava associado ao aumento da abundância relativa do filo Bacteroidetes. Outros estudos indicam que os taxa bacterianos associados tanto à depressão como às perturbações de ansiedade se caracterizam por uma maior abundância relativa de taxa que induzem um ambiente pró-inflamatório e uma reduzida abundância de bactérias produtoras de SCFA [17].

O campo da investigação está, no entanto, ainda na sua infância, atualmente limitado pela falta de normalização na análise microbiológica intestinal, desde a recolha de amostras aos métodos analíticos. Em muitos casos, fatores que podem confundir os resultados, incluindo dieta, uso de medicamentos, etnia e genética do hospedeiro, não foram tidos em conta nos estudos analisados acima. Além disso, a maioria dos estudos realizados foram transversais na conceção, limitando a nossa capacidade de separar as causas das consequências, e muito poucos investigaram mecanismos potenciais subjacentes às associações.

MODULAÇÃO DO EIXO MGB: PROBIÓTICOS

O microbioma intestinal é rastreável e tem o potencial de ser modulado, tornando a procura de marcadores microbiológicos intestinais associados a perturbações relacionadas com o stress particularmente atrativa. Os probióticos são definidos como microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem um benefício para a saúde do hospedeiro; os psicobióticos referem-se aos probióticos que conferem um benefício para a saúde mental, cognição e comportamento. Publicações recentes indicaram efeitos benéficos moderados dos psicobióticos no alívio de sintomas depressivos e de ansiedade, tanto em coortes saudáveis como em coortes clinicamente definidas [18]. No entanto, é importante manter-se cauteloso na interpretação dos resultados dos estudos atuais, uma vez que são variáveis no que diz respeito à formulação e dosagem probiótica, características da amostra (fenótipo clínico e gravidade da depressão/ansiedade), e tempo de seguimento. Além disso, o benefício dos psicobióticos sobre, e as interações com, os medicamentos antidepressivos ainda não foi extensivamente investigado, embora alguns resultados intrigantes de estudos pré-clínicos sugiram que certos probióticos, quando administrados em formato multi-estirpe, possuem efeitos antidepressivos semelhantes aos, e por vezes com maior efeito do que os atuais antidepressivos de primeira linha [19]. Tais psicóticos, quando usados em conjunto com antidepressivos, podem ter uma utilização particular em indivíduos com depressão resistente ao tratamento.