Microbiota intestinal bloqueia os efeitos dos antidepressivos

Os tratamentos atuais para transtornos depressivos maiores, como a fluoxetina, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, são apenas parcialmente eficazes. Embora a microbiota intestinal, que é sensível ao stress crónico, represente um alvo terapêutico para o tratamento da depressão, até recentemente nenhum estudo avaliou se ela pode afetar a eficácia dos antidepressivos. Esta lacuna foi agora preenchida graças ao trabalho de uma equipe de pesquisa francesa. O objetivo era avaliar se uma disbiose intestinal induzida por stress crónico pode induzir alterações metabólicas que afetam o comportamento emocional e as respostas aos medicamentos serotonérgicos.

Transferência de depressão via transplante fecal

Para descobrir se a depressão é transmissível, os pesquisadores transplantaram a microbiota intestinal (desequilibrada) de um camundongo sofrendo de stress crónico moderado para camundongos receptores saudáveis previamente tratados com antibióticos. Ao fazer isso, eles transferiram a maioria dos elementos responsáveis pela disbiose do rato. Entre os receptores, observou-se comportamento tipo depressivo, com redução da neurogênese no hipocampo e dos níveis de serotonina (neste último caso, limitação de sua síntese e recaptação e estímulo de sua degradação). Este processo parece envolver triptofano (um aminoácido que é um precursor da serotonina, cujo metabolismo pode ser alterado pela disbiose), uma vez que níveis mais baixos deste composto foram observados no soro dos receptores. Por fim, os distúrbios descritos foram exacerbados pelo transplante, sendo os camundongos receptores mais afetados do que os doadores, discrepância que pode ser explicada pela diminuição de um agrupamento bacteriano em relação a menores níveis de triptofano.

Resistência a antidepressivos

Outro efeito notável do transplante fecal foi a alteração dos efeitos antidepressivos e neurogênicos da fluoxetina nos camundongos receptores (mas não nos doadores). O antidepressivo não aumentou os níveis de serotonina no hipocampo, falhando em restaurar os níveis normais de síntese, recaptação ou degradação de neurotransmissores. No entanto, o tratamento com um precursor imediato da serotonina (5-HTP1¹, um derivado hidroxilado do triptofano) restaurou os níveis de serotonina no hipocampo, melhorou a neurogênese e aliviou a depressão.

Um mecanismo, uma terapia e um biomarcador

A disbiose intestinal pode, portanto, explicar o desenvolvimento de certas formas de depressão e a falta de eficácia da fluoxetina (por meio de alterações da via serotonérgica no metabolismo do triptofano). Segundo os autores, a modulação dos microrganismos envolvidos no catabolismo do triptofano representa uma potencial estratégia terapêutica. Ao mesmo tempo, os níveis de triptofano no plasma podem orientar as escolhas terapêuticas, agindo como um biomarcador. No entanto, esses resultados ainda requerem validação em humanos.