Antibiorésistance : découverte d’un million de peptides antimicrobiens

Le développement d’antibiorésistances rend urgente la découverte de nouvelles molécules antibiotiques. A lui seul, le machine learning a permis d’identifier près d’un million de peptides antimicrobiens potentiels. ¹

A propos de cet article

Publié le 30 octobre 2024

Mis à jour le 31 octobre 2024

Trouver de nouveaux antibiotiques pour lutter contre les résistances : un défi auquel la médecine doit répondre de toute urgence et pour lequel le machine learning (sidenote: Machine Learning Technologie d’intelligence artificielle permettant aux ordinateurs d’apprendre sur la seule base d’un très grand nombre de données. ) pourrait offrir un salutaire coup de pouce. Comment ? En prédisant le réservoir mondial de peptides antimicrobiens (AMP) (sidenote: Peptides antimicrobiens (AMP) Les peptides antimicrobiens (AMP) sont des séquences courtes d’acides aminés largement présents dans une variété d'organismes, notamment les bactéries, les plantes, les amphibiens, les insectes, les poissons et les mammifères. Ils sont capables de perturber la croissance microbienne, en interférant le plus souvent avec l'intégrité de la paroi cellulaire. Approfondir https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/antim… ) disponibles sur Terre. Ces AMP représentent une thérapie prometteuse déjà mise en œuvre cliniquement en tant que médicaments antiviraux (ex : enfuvirtide) et sont l’objet d’essais cliniques pour leurs propriétés immunomodulatrices pour traiter des infections microbiennes (levures, bactéries). Leurs avantages comparés aux antibiotiques sont loin d’être négligeables : certains possèdent un spectre étroit, permettant des thérapies plus ciblées ; la résistance à de nombreux AMP évolue lentement et n'est pas liée aux résistances croisées avec d'autres classes d'antibiotiques largement utilisés.

1,27 million Les infections résistantes aux antibiotiques tuent actuellement 1,27 million de personnes par an. ¹

Près d’1 million de candidats

En pratique, le machine learning a permis à des chercheurs de prédire et cataloguer les AMP-candidats (AMP-c) produits par l’ensemble des organismes terrestres, via le passage au crible de bases de données publiques mondiales (63 410 métagénomes et 87 920 génomes de bactéries ou d’archébactéries). Les auteurs se sont limités à une catégorie particulière d'AMP : ceux codés par les propres gènes de ces organismes et composés de moins de 100 acides aminés. Il en ressort un catalogue (ou AMPSphère) comprenant 833 498 séquences peptidiques non-redondantes.

La plupart de ces AMP-c (91,5 %) étaient jusque-là inconnus. Ils sont issus d’organismes occupant 72 habitats différents répartis en 8 grands types (sol/plante : 36,6 % ; eau : 24,8% ; intestin humain : 13%...). La plupart de ces AMP-c sont rares et spécifiques d’un habitat. Majorité sont issus du monde microbien et 4 des 5 genres bactériens ayant fourni le plus d’AMP-c à l’AMPSphere vivent avec un hôte (dont 3 - Prevotella, Faecalibacterium, et CAG-110 - sont fréquents chez les animaux).

100 candidats testés avec succès

Pour valider le pouvoir anti-microbien des AMP-c, les chercheurs en ont synthétisé 100 et les ont testés contre des bactéries pathogènes résistantes et des bactéries commensales du système digestif. In vitro, 79 d’entre eux étaient actifs contre des pathogènes ou des commensaux, dont 63 contre 11 pathogènes posant des problèmes de santé publique. Quatre peptides étaient efficaces à des concentrations très faibles de l’ordre de 1 μmol/L (100 % des cellules tuées après 24 h d'incubation à 37°C), comparable à celle des peptides les plus puissants décrits dans la littérature.

Résistance aux antibiotiques : le microbiote au premier plan

Leurs mécanismes d’action ? L’étude de peptides actifs contre Acinetobacter baumannii ou Pseudomonas aeruginosa montre qu’ils provoquent une perméabilisation significative de la membrane externe des pathogènes.

L’efficacité des principaux AMP candidats est également confirmée in vivo sur des modèles murins d’abcès (infection par A. baumannii).

Autant expériences in vitro et in vivo qui démontrent la capacité du machine learning à identifier des AMP fonctionnels à partir du microbiote mondial.

Sources

^{1 Santos-Júnior CD, Torres MDT, Duan Y, et al. Discovery of antimicrobial peptides in the global microbiome with machine learning. Cell. 2024;187(14):3761-3778.e16.}