Parkinson: descubrimiento e inhibición del metabolismo de la levodopa por las bacterias intestinales

¿Qué sabemos sobre este tema?

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurológica invalidante que afecta a más del 1 % de la población mundial de más de 60 años. El principal medicamento utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson es la levodopa (L-dopa) [2]. Para que sea eficaz, la L-dopa debe penetrar en el cerebro y convertirse en dopamina (neurotransmisor) gracias a una enzima humana, la descarboxilasa de los aminoácidos aromáticos (AADC). Sin embargo, el tracto gastrointestinal es también una zona importante para la descarboxilación de la L-dopa, y este metabolismo es problemático, dado que la dopamina generada en la periferia no puede cruzar la barrera hematoencefálica y provoca efectos secundarios indeseables. Así, la L-dopa se coadministra con fármacos que bloquean su metabolismo periférico, incluida la carbidopa, que es un inhibidor del AADC. Incluso con estos medicamentos, hasta el 56 % de la L-dopa no llega al cerebro. Además, la eficacia y los efectos secundarios del tratamiento por L-dopa son extremadamente heterogéneos en los pacientes afectados por Parkinson, y dicha variabilidad no puede explicarse completamente por las diferencias de metabolismo del huésped. Ciertos estudios anteriores realizados en humanos y en modelos animales han demostrado que la microbiota intestinal puede metabolizar la L-dopa [3]. La principal vía propuesta implica una descarboxilación inicial de la L-dopa en dopamina, seguida por una conversión de la dopamina en m-tiramina mediante una reacción de deshidroxilación.

Aunque estas actividades metabólicas se hayan producido en muestras de microbiota intestinal, los organismos específicos, los genes y las enzimas responsables siguen siendo desconocidos. Los efectos de los inhibidores dirigidos al huésped, como la carbidopa, sobre el metabolismo microbiano intestinal de la L-dopa tampoco están claros. Para dar un primer paso hacia la comprensión de la importancia de la microbiota intestinal en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, los autores han querido aclarar las bases moleculares del metabolismo microbiano intestinal de la L-dopa y de la dopamina.

¿Cuáles son los principales resultados que aporta este estudio? 

Los autores tomaron como hipótesis que la descarboxilación de la L-dopa podría necesitar una enzima dependiente del piridoxal fosfato (PLP). Seguidamente analizaron los genomas de las bacterias intestinales e identificaron una tirosina descarboxilasa conservada (TyrDC) en Enterococcus faecalis (Figura 1A). Ciertos experimentos genéticos y bioquímicos revelaron que TyrDC descarboxila simultáneamente la L-dopa y su sustrato preferido, la tirosina. Después, utilizaron métodos de enriquecimiento para aislar una cepa de Eggerthella lenta capaz de deshidroxilar la dopamina (Figura 1A). Un análisis transcriptómico permitió identificar que la enzima responsable de esta actividad es una deshidroxilasa dependiente del molibdeno (Dadh). Inesperadamente, la presencia de esta enzima en la microbiota intestinal no está correlacionada con el metabolismo de la dopamina. De hecho, es un polimorfismo genético en un nucleótido (SNP) en el gen Dadh el que predice la actividad. La capacidad para metabolizar la L-dopa siguiendo esta vía era variable de un individuo a otro (Figura 1B). En la microbiota intestinal de los pacientes con Parkinson, la abundancia de E. faecalis, de TyrDC, y del SNP de Dadh está correlacionada con el metabolismo de la L-dopa y de la dopamina, lo que confirma su pertinencia. Los autores demostraron a continuación que la carbidopa, que inhibe el AADC humano, solo tenía un efecto mínimo en la descarboxilación de la L-dopa por E. faecalis, y un efecto nulo en la microbiota intestinal compleja de pacientes, lo que sugiere que probablemente este fármaco no puede impedir el metabolismo microbiano de la L-dopa in vivo. Dada la preferencia de TyrDC por la tirosina, los autores buscaron moléculas que «imiten» la tirosina. Identificaron la (S)-α-fluorometiltirosina (AFMT) como inhibidor selectivo de la descarboxilación bacteriana intestinal de la L-dopa. La AFMT, administrada conjuntamente la L-dopa y la carbidopa a ratones colonizados con E. faecalis, permitía aumentar la concentración sérica de L-dopa.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Estos resultados demuestran que la microbiota intestinal es un actor del metabolismo de la L-dopa y que puede estar implicada en su eficacia y su toxicidad. Este estudio abre la vía a la puesta a punto de biomarcadores predictivos de la eficacia y de la toxicidad de la L-dopa. Por otro lado, puesto que se han descrito los mecanismos moleculares, se puede plantear la utilización de inhibidores específicos del metabolismo de la L-dopa por la microbiota intestinal en pacientes portadores de actividades bacterianas perniciosas en su microbiota.